Las novedosas herramientas de diagnóstico molecular abren nuevas posibilidades para estudiar la relación entre sensibilización a diferentes componentes alergénicos de los ácaros de polvo doméstico y el desarrollo del asma. Ver más…
La relación entre parasitismo intestinal, alergia y asma continúa siendo un aspecto controvertido, particularmente en ambientes tropicales donde tanto unos como otros son comunes. Ambas vertientes de la inmunidad comparten mecanismos como la IgE y los eosinófilos. Este trabajo realizado en zonas pobres de la ciudad de Salvador de Bahia, Brasil, se propuso precisamente estudiar el posible rol de diferentes infecciones helmínticas en la alta prevalencia de alergia y asma observada previamente en esa ciudad costera de clima tropical y húmedo. Con ese fin los autores exploran el efecto de infecciones únicas o múltiples con diferentes parásitos: Ascaris lumbricoides, Trichiura trichiura y Toxocara spp, sobre varias facetas de la respuesta alérgica. De modo general, se detectó una asociación positiva entre el número de infecciones helmínticas y la eosinofilia en sangre periférica, los niveles de IgE total y la producción espontánea de IL-10, así como la producción de citocinas Th2 (IL-5 e IL-13) inducida por antígenos helmínticos. El número de infecciones helmínticas resultó asociado de forma inversa a la positividad a la prueba cutánea con alergenos respiratorios, aunque sin un efecto estadísticamente significativo sobre el riesgo de asma.
Es conocido que la infección con helmintos induce un potente efecto inmunomodulatorio. Diferentes autores han reportado previamente un decrecimiento de la hipersensibilidad hacia los alergenos en individuos parasitados. Sin embargo, la asociación con el asma, no ha sido consistente. Un trabajo reciente realizado en Cartagena, Colombia, incluso sugiere una posible reactividad cruzada entre Ascaris y el ácaro alergénico Blomia tropicalis como un factor que contribuiría a la alta sensibilización alérgica a ese ácaro en esa región, la cual se asocia significativamente con asma. Sin embargo, otros autores atribuyen a la infección helmíntica un efecto protector antialérgico y antiinflamatorio (en línea con la llamada “teoría de la higiene”), o al menos favoreciendo formas menos severas de asma. Estas discrepancias han sido atribuidas frecuentemente a diferencias entre las poblaciones, al momento en que ocurre la primera infección o a la carga infectiva y su cronicidad, aunque en general, es notoria la falta de conocimientos sistematizados tanto en cuanto a datos epidemiológicos como a los mecanismos inmunológicos eventualmente responsables de dicho efecto.
El presente estudio tiene como peculiaridad que aborda también la Toxocarosis, en adición a las infecciones con Ascaris y Trichiura. Los helmintos Toxocara canis y Toxocara felis son parásitos de perros y gatos, respectivamente. No obstante, las larvas pueden infectar humanos, particularmente a individuos inmunodeprimidos, aunque no alcanzan a completar su ciclo vital. Pueden atravesar el epitelio intestinal y producir el llamado síndrome larva migrans visceral, que es una infección de naturaleza sistémica que en casos graves puede alcanzar incluso los ojos o el cerebro. Mientras que la prevalencia del parasitismo intestinal con Ascaris y Trichiura tiende a decrecer en los países subdesarrollados en la medida que se aplican normas de sanidad pública, las infecciones con Toxocara no son afectadas en el mismo grado y continúan siendo muy prevalentes. Las medidas efectivas para contrarrestar éstas se basan en el control sanitario sobre las mascotas domésticas (perros y gatos, particularmente los cachorros) lo cual no resulta fácil de generalizar, sobre todo en los países del llamado tercer mundo. Estudios anteriores han informado que los humanos con seropositividad a Toxocara (que es un indicador de infección actual o pasada) sin evidencias de otras infecciones helmínticas, tendrían mayores valores de marcadores alérgicos (como eosinofilia e IgE total) en edades tempranas y un riesgo más elevado de sufrir atopia y asma.
El estudio actual se realizó en 1445 niños entre 4 y 11 años. De ellos, 15.8% estaba infectado con Ascaris lumbricoides, 13.8% con T. trichiura, mientras que 47.8% resultó con seropositividad IgG a Toxocara spp. Las pruebas cutáneas se realizaron con extractos alergénicos de los ácaros Dermatophagoides pteronyssinus, Blomia tropicalis, de dos especies de cucarachas (Blatella germanica y Periplaneta americana), hongos, epitelios de gato y perro. Sin embargo, la positividad a los últimos tres resultó muy baja (<4%) y por lo tanto no fue tenida en cuenta para los análisis de asociación. 37% de los niños mostraron IgE específica positiva hacia alguno de los alergenos, mientras que la prueba cutánea resultó positiva en el 30%. La prevalencia de asma fue de 22.7%, incluyendo 12% con asma no atópica (o sea, sin positividad en la IgE específica o la prueba cutánea) y 10.7% con asma atópica. El número de infecciones helmínticas concomitantes con los tres parásitos mostró una asociación estadísticamente significativa con la eosinofilia y los niveles de IgE total, en sentido positivo y de una manera dosis-dependiente, es decir a más infecciones, más eosinófilos e IgE total. En contraste, la asociación con la prueba cutánea, indicadora de sensibilización alergeno-específica, fue inversa. Sin embargo, la asociación con la IgE alergeno-específica determinada in-vitro no alcanzó significación estadística aunque mostró también una tendencia hacia la asociación inversa. En cuanto a la producción de citocinas, el número de infecciones helmínticas correlacionó con la inducción de las citocinas Th2: IL-5 e IL13, en cultivos de células de sangre periférica estimuladas con A. lumbricoides, el único antígeno evaluado. En el caso de la producción espontánea (no estimulada por antígenos específicos), solamente la IL-10 se mostró asociada significativamente con las infecciones parasitarias, en un sentido positivo, aunque la IL-5 también mostró una tendencia en el mismo sentido sin alcanzar significación estadística.
Estudios anteriores habían encontrado asociaciones positivas entre el riesgo de asma y la infección intestinal con A. lumbricoides y negativas entre las pruebas cutáneas a alergenos y la infección con T. trichiura y otros nemátodos intestinales (Necator americanus y Ancylostoma duodenale). En ese sentido los datos actuales no son contradictorios. Los datos relativos a las infecciones sistémicas revisten mayor novedad. En ese caso, los datos publicados anteriormente indicaban una asociación positiva con asma y atopia en algunos estudios. Un estudio anterior de estos mismos autores en población infantil mostró que la infección helmíntica intestinal y con Toxocara estaban correlacionados inversamente con las pruebas cutáneas, mientras que la infección con T. trichiura y la presencia de IgE anti Ascaris correlacionaban positivamente con asma en la niñez temprana, aunque la infección severa con este parásito se asociaba con protección contra la reactividad cutánea a medida que avanzaba la edad.
Los autores especulan sobre el posible mecanismo que explique la inhibición de la reactividad cutánea a los alérgenos, que n fue posible atribuir a posible efecto bloqueador de altos niveles de IgE policlonal. En su lugar una posible explicación sería el efecto inhibitorio de la IL-10 sobre la función de los mastocitos. A su vez la estimulación espontánea de IL-10 se basaría en la proliferación de células Treg con reactividad cruzada entre alérgenos y antígenos helmínticos, aunque el artículo no provee ninguna prueba en ese sentido.
Una mayor complejidad reviste la asociación con el asma que los autores atribuyen a la presencia de diferentes fenotipos, en particular el fenotipo “no atópico” fue sorprendentemente alto para una población infantil en este estudio. Aunque el trabajo no pudo revelar una asociación significativa de la infección parasitaria con el asma, la tendencia en cuanto a asma no atópica fue claramente hacia una asociación positiva con el número de infecciones. O sea, a pesar del efecto protector antialérgico, el mismo no se revierte en una protección contra el asma de naturaleza alérgica, e incluso, tiende a contribuir al asma no alérgica, lo cual en cierta medida, no concuerda con otros autores que han encontrado cierto papel protector del parasitismo contra el asma alérgica.
En conclusión, el estudio refuerza la concepción de la existencia de una fuerte asociación entre infecciones parasitarias y el desarrollo de una respuesta Th2 (eosinofilia, IgE total), aunque con un papel protector en cuanto a la inhibición de la respuesta cutánea hacia los alérgenos, que estaría asociado a la inducción espontánea de IL-10, diseccionando de ese modo diferentes componentes de la respuesta Th2/alérgica e incorporando el componente regulatorio, aunque aún sin un esclarecimiento cabal de todos los mecanismos involucrados.
Por Alexis Labrada, DrC.
dic 31st, 2014. En: Revisiones. 
Los ácaros del polvo doméstico de varias especies son los alergenos perennes de mayor importancia a nivel mundial, y su papel como agente etiológico de la rinitis alérgica, y particularmente del asma, es indiscutible. La presente revisión aborda nuevos conocimientos sobre el repertorio de proteínas alergénicas de ácaros, los datos epidemiológicos más recientes y los vínculos entre exposición y patofisiología de la enfermedad alérgica respiratoria.
La bibliografía registra al menos 11 especies de ácaros de importancia alergénica. Entre ellas las que reportan más abundancia en el ambiente doméstico son: Dermatophagoides pteronyssinus (85% de las casas), D. farinae (47%), Euroglyphus mainei (27%), Blomia tropicalis (20%), aunque estas cifras suelen ser muy dependientes de las condiciones climáticas específicas de cada área. Particularmente, Blomia tropicalis es muy abundante en climas de alta humedad (67-85%) y temperatura (20-30°C) donde tiende a ser la especie dominante.
Aunque la prevalencia de la sensibilización alérgica a ácaros es generalmente muy alta en casi todos los estudios publicados, los valores son heterogéneos y no se cuenta con estimados precisos de forma global. Por ejemplo, en un estudio en 15 países desarrollados europeos la prevalencia fue de 21.7%. En mujeres de origen latino en EE.UU. estos valores alcanzaron 37% para D. pteronyssinus y 34% para D. farinae; sin embargo, en Taiwán, un país insular subtropical, la prevalencia en población pediátrica alcanzó la cifra astronómica de 80%. Otro aspecto controversial son los datos epidemiológicos sobre la relación entre asma y alergia a ácaros. Un meta-análisis europeo arrojó una alta correlación entre ambos aspectos (r=0.64) aunque con heterogeneidad significativa entre diferentes poblaciones. La proporción de asma atribuible a algún alergeno varió entre 4 y 61%, dependiendo de forma importante de la técnica diagnóstica empleada.
Obviamente, el desarrollo de la alergia a ácaros está relacionado con la exposición a los mismos, sin embargo, es una relación compleja. Datos de un estudio en Alemania (con 1314 pacientes) sugieren que un valor 10 µg/g de polvo constituye un umbral, a partir del cual se incrementa la sensibilización. Para valores por debajo de 0.1 µg/g el riesgo de sensibilización sería mucho menor. Sin embargo, para valores superiores a 10 µg/g la relación se aparta de la linealidad tomando forma de campana, el riesgo alcanza un máximo y después decae ante mayor exposición. El mecanismo de protección a altos niveles de exposición no es aún completamente comprendido. Un estudio sugiere que aquí también puede ser importante la historia de atopia familiar. Así, una exposición superior a 10µg/g se asocia a un decrecimiento del riesgo de asma alérgica, solamente en niños con antecedentes atópicos familiares, mientras en los que no tienen dichos antecedentes, el riesgo continua incrementándose con la exposición. No obstante, los datos deben tomarse con cautela, ya que los métodos de evaluar la exposición no son realmente precisos. A diferencia de otros alérgenos, como los pólenes, el valor predictivo de los cuestionarios es muy bajo.
La habilidad de formar partículas pequeñas (1.1-4.7um) es un factor importante en la capacidad de inducir sensibilización de los alergenos de ácaros. Estas partículas, ricas en alergenos del Grupo 1 y otras proteasas, penetran y alcanzan las mucosas pulmonares. Mas allá de esta propiedad física, la actividad bioquímica inherente a estas moléculas es capaz de interactuar con receptores del sistema inmune innato (PAR. TLR4) y propiciar la sensibilización alérgica y la respuesta alérgica efectora de fase tardía, característica del asma, que es relativamente independiente de IgE. La perpetuación de estos estímulos al sistema inmunitario es un aspecto crítico en la enfermedad alérgica respiratoria a los ácaros.
Así, se postula el siguiente modelo multifactorial: un desencadenante inicial (viral, ambiental) estimula el sistema innato e induce una inflamación crónica inicial, la cual puede, en dependencia de la predisposición genética del individuo interaccionar con la respuesta hacia alergenos específicos, ante la exposición a los mismos, desarrollando entonces la alergia.
Este modelo de dos golpes (2 “hits”) es aceptado cada vez más como explicación del desarrollo de la alergia y está cada vez más sustentado por datos epidemiológico recientes. El rol de la exposición a ácaros en el desarrollo del asma es apoyado por varios estudios de cohorte, los cuales apuntan a la existencia de una ventana etárea crítica en los 3 primeros años de vida, en los cuales los niños serían particularmente sensibles a la exposición. Estas investogaciones epidemiológicas sustentan que la sensibilización alérgica en niños menores de 5 años constituye un factor de riesgo significativo para el asma. Por ejemplo, un amplio estudio de cohorte en Manchester, Inglaterra, evidenció que a la edad de 8 años, la sensibilización a ácaros, tanto independientemente como combinada con otros alergenos, incrementó el riesgo de asma en 87%. Otro estudio en pacientes asmáticos evidenció que la fase tardía ocurre más frecuentemente cuando los pacientes se exponen a ácaros que cuando lo hacen a otros alergenos como epitelio de gato o polen, lo cual encaja con la actividad bioquímica específica de los alérgenos de ácaros y su interacción con el sistema inmune innato, propiciando la inflamación Th2.
En conclusión, la presente revisión, refuerza la importancia del diagnóstico temprano de la alergia a ácaros para el manejo y control de la enfermedad alérgica respiratoria y particularmente para el asma.
Por Alexis Labrada, DrC
oct 29th, 2012. En: Revisiones.
El asma tradicionalmente se ha clasificado en asma alérgica (o sea, de etiología alérgica, también llamada “extrínseca” y asma intrínseca (según otros autores “idiopática”). La etiopatogenia del asma intrínseca o no alérgica es aún en parte desconocida, aunque de acuerdo a avances recientes se reconoce una base inmunológica de tipo Th2 agravada quizá con respuestas inflamatorias del tipo Th17 con infiltración neutrofílica. El asma severa se ha descrito comúnmente como no alérgica o menos alérgica; sin embargo, datos recientes apuntan firmemente a la influencia del incremento de los anticuerpos IgE (los que definen la respuesta alérgica por antonomasia) sobre la severidad del asma. La revista británica Clinical and Experimental Allergy publica un importante artículo que revisa el tema y aporta opiniones muy calificadas sugiriendo nuevos objetivos para la investigación clínica.
Es ya un hecho el papel de varias proteínas alergénicas no solo en el inicio de la respuesta alérgica, sino también en la exacerbación del asma propiamente y varios de sus rasgos: el remodelamiento tisular y la hiperreactividad bronquial. Esta interacción ocurre a través de receptores del sistema inmunitario innato, o debido a propiedades biológicas específicas de estas proteínas (por ejemplo la actividad enzimática de los alergenos de ácaros y cucarachas). Este nuevo artículo de revisión revela, como novedad, la interacción entre las infecciones con rinovirus y los altos niveles de IgE a ácaros del polvo como un factor de riesgo significativo para el asma. Así, un estudio en niños de Costa Rica evidenció que la combinación de altos niveles de IgE hacia ácaros y PCR positivo a rinovirus mostró los mayores valores de riesgo para asma (razón de tasas mayor de 30).
Otra novedad se relaciona con el papel de los hongos. Las esporas de varias especies de hongos ambientales (mohos) son conocidas como portadoras de alergenos inhalantes desde hace décadas. De acuerdo a su tamaño, las esporas de Penicillium, Aspergillus, Cladosporium o Alternaria son capaces penetrar en los bronquios; sin embargo, atendiendo a su pobre contenido alergénico, se necesitaría inhalar por lo menos 100 esporas fúngicas para aspirar la misma cantidad de alergeno contenido en solo una partícula fecal de ácaros, lo cual condicionaría una menor importancia relativa de los hongos. No obstante, este trabajo devela la posible importancia de los hongos colonizadores de las vías aéreas como factores en el agravamiento del asma. En particular Aspergillus puede provocar la Aspergilosis Broncopulmonar infecciosa, pero incluso otras especies colonizadoras como Candida Curvularia pudiera también contribuir al agravamiento del asma e forma sustancial. Evidencias clínicas sugieren determinada eficacia clínica de los antifúngicos basados en Imidazol en el tratamiento del asma severa. En general se recomendaría la inclusión en el futuro del diagnóstico de infección fúngica de las vías respiratorias como un posible criterio de diagnóstico de asma severa
En resumen, los tratamientos específicos como la evitación de los alergenos, la inmunoterapia alergeno-específica o el uso de agentes antifúngicos serían partes importantes del manejo del asma severa, y para cada uno de ellos se requiere la identificación de los agentes sensitizantes. Así, nuevas perspectivas se vislumbran en el estudio de la etiopatogenia del asma severa.
Por Alexis Labrada, DrC
Los lectores comentan