Por qué los coronavirus resisten a la ribavirina

Los coronavirus emergentes (SRAS-CoV y MERS-CoV) plantean serias amenazas para la salud a nivel mundial, sin tratamientos antivirales específicos disponibles. Estos virus pueden realizar la síntesis exacta de su gran ARN genómico. Sin embargo, se ha reportado que su ARN-polimerasa principal, la nsp12, no es tan exacta. Para lograr ese nivel de precisión, los cornavirus han adquirido la nsp14, una enzima bifuncional capaz de metilar la cápsula de ARN viral (metiltransferasa) y escindir nucleótidos mutagénicos erróneos insertados por nsp12.

Sorprendentemente, se ha observado que la ribavirina puede ser eliminada del genoma viral de los coronavirus, por lo que no muestra actividad antiviral. La estructura cristalina de nsp14 es única en su tipo y ha sido reemplazada por otros tipos de metiltransferasas durante la evolución. Esta maquinaria de corrección de ARN sin precedentes ha permitido la expansión del tamaño del genoma ARN de estos virus, pero también les ha proporcionado resistencia potencial a los fármacos nucleósidos como la rivabirina.

En este trabajo se demuestra la síntesis de ARN y la vía de corrección a través de la asociación de nsp14 con la ARN polimerasa viral nsp12 de baja fidelidad en el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV). A través de esta vía de corrección, el compuesto antiviral ribavirina 5′-monofosfato se incorpora de forma significativa pero de igual manera se elimina fácilmente del ARN, lo que puede explicar su limitada eficacia in vivo.

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Structural and molecular basis of mismatch correction and ribavirin excision from coronavirus RNA. François Ferron, Lorenzo Subissi, Ana Theresa Silveira De Morais, Nhung Thi Tuyet Le, Marion Sevajol, Laure Gluais, Etienne Decroly, Clemens Vonrhein, Gérard Bricogne, Bruno Canard and Isabelle Imbert PNAS 2018 January, 115 (2) E162-E171.