Eficacia de los candidatos vacunales y nuevas cepas del SARS-CoV-2

Al intervenir en el espacio televisivo, la doctora Verena Muzio González, directora de Investigaciones Clínicas del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB), recordó que desde diciembre de 2020 hasta junio de 2021, en siete meses, se estuvo trabajando en los ensayos clínicos fase I, II y III de la vacuna Abdala. 

“La etapa de ejecución clínica del estudio fase III concluyó brindando los datos de eficacia clínica contra las formas clínicas de covid-19. Ello −junto al expediente del desarrollo del producto, además de las inspecciones de las plantas farmacéuticas y los laboratorios AICA y el CIGB, así como el otorgamiento de las licencias sanitarias de operación farmacéutica y condiciones de buenas prácticas de fabricación− permitió que el 9 de julio se otorgara el autorizo de uso de emergencia para este candidato vacunal, que a partir de ese momento es vacuna”, destacó.

Sobre el ensayo fase III, se refirió a que ya está en curso la vacunación de los sujetos voluntarios que fueron parte del grupo placebo, una acción que forma parte del compromiso ético que establecen los investigadores con los individuos que reciben placebo como parte del proceso de evaluación clínica.

“Este miércoles 21 de julio comienza la aplicación de la tercera dosis de Abdala a todos aquellos voluntarios de Granma, Santiago de Cuba y  Guantánamo que participaron en el ensayo fase III y que ya están próximos a culminar su esquema de vacunación”, refirió.

La doctora Verena Muzio recordó que, al obtener el autorizo de uso de emergencia, Abdala se convirtió en la primera vacuna de Latinoamérica y el Caribe contra la covid-19 en recibir este autorizo.

“Ello nos llena de orgullo, pero, sobre todo, es un reto y compromiso mayor, ya que en estos momentos podemos brindar esta vacuna al Ministerio de Salud Pública, para ponerla a disposición de estrategias de vacunación masiva en nuestro país y ampliarla, incluso, a grupos vulnerables y otros individuos que no formaron parte de los ensayos clínicos”.

Sobre el esquema de vacunación de Abdala, de tres dosis, señaló que “nuestra institución apostó desde un inicio por una vacuna de subunidades proteicas con un esquema que siempre se previó de tres dosis, de acuerdo con las características de esta vacuna. La vida nos ha demostrado lo acertado de esta decisión, ante la aparición de variantes y cepas mutantes del virus, y el hecho de que productores que diseñaron un esquema de dos dosis ahora apuesten por una tercera dosis”, dijo.

¿Qué significa que un individuo está vacunado? De acuerdo con la experta, “es importante que la población comprenda que el hecho de recibir una dosis de vacuna no hace que el individuo esté vacunado. Para decir que un sujeto está inmunizado, necesita las tres dosis de la vacuna, que, en el caso de Abdala, es un esquema de aplicaciones separadas por 14 días (0, 14, 28 días).

“Solo después de aplicada la tercera dosis es que se produce un incremento de la respuesta inmune, que puede evaluarse 14 o 28 días después de la aplicación de esa última dosis. Para que el individuo pueda estar preparado frente a la exposición al virus SARS-CoV-2, necesita que su respuesta inmune se desarrolle y se produzca, y para ello hay que completar el esquema y dar un tiempo después. A partir de los 14 días luego de completado ese esquema, es que comenzamos a evaluar eficacia para poder decir que ese individuo tiene posibilidades de protegerse frente al virus”, aclaró.

“Cuando hablamos de eficacia vacunal, nos referimos a que reduce la probabilidad de que ocurra la enfermedad covid-19, es decir, casos clínicos con síntomas de covid; no PCR positivo ni enfermedad asintomática, sino casos que pueden ir desde formas leves a graves de la enfermedad.

“También, al hablar de eficacia, hablamos de que en el caso de la persona infectada o que se enferme, esta no transite o tenga menos probabilidades de evolucionar a formas graves o críticas de la enfermedad, o incluso a la muerte. Pero para ello es necesario haber recibido el esquema completo de la vacuna, y que hayan transcurrido como mínimo 14 días después de la última dosis”, reiteró.

Según la directora de Investigaciones Clínicas del CIGB, la variable principal de eficacia del estudio fase III es la eficacia contra la enfermedad sintomática, que para la vacuna Abdala es de 92.28%, al producirse una diferencia en el número de casos entre los vacunados y el grupo control, que recibió placebo, con sus intervalos de confianza.

“Hemos ido acumulando un conjunto de datos y tenemos otros que aún no están disponibles, para otras variables de eficacia con aspectos particulares. En este caso, hemos querido evaluar cuán eficaz es la vacuna en relación con las formas más graves de la enfermedad y que en muchos casos condicionan como desenlace la muerte.

En los resultados del estudio, encontramos que no ocurrió enfermedad sistémica severa, es decir formas críticas de la enfermedad, en los individuos que recibieron la vacuna Abdala, ni tampoco ningún fallecido en este grupo, por eso se habla de un 100% de eficacia”, explicó la investigadora.

Agregó que en este momento se procesa toda la información que será también analizada por el grupo estadístico del Instituto de Cibernética, Matemática y Física, en relación a otras variables que, aunque no son principales, sí es de interés conocer qué pasó después de una segunda dosis (aun cuando consideramos que son necesarias las tres), qué pasa con la infección…

“Hasta ahora,  la vacuna Abdala no hemos dicho que previene la infección del SARS-CoV-2, sino las formas clínicas, pero tenemos datos también para analizar y ver cómo se comporta en este sentido”, dijo.

Subrayó el extraordinario reto que en el contexto actual impone la aparición de nuevas variantes del virus para la eficacia de las vacunas, una situación que no es exclusiva de Cuba sino del mundo, dada la mayor transmisibilidad y la evolución a formas graves de la enfermedad.

“Estamos evaluando esta situación para caracterizar bien qué es lo que está ocurriendo con la vacuna Abdala y las nuevas cepas circulantes, mediante la evaluación de la capacidad de neutralización de los sueros de los vacunados contra estas cepas (delta y otras), así como también con la caracterización de los virus aislados de los individuos que se han evaluado en el estudio de eficacia”.

“Consideramos que en este momento la vacunación masiva, con altas coberturas de inmunización que lleguen a la mayor cantidad de individuos susceptibles, es una de las vías más poderosas para poder controlar la pandemia, junto a todas las demás medidas epidemiológicas e higiénicas que se están tomando”, refirió la científica.

A su juicio, la estrategia a seguir es vacunar, vacunar, y vacunar. En el caso de Abdala, recordó que son tres dosis como la vía para “lograr acercarnos a una inmunidad colectiva, un tema muy complejo para el mundo.

“Ya el umbral se hace cada vez más alto, hay virus muy contagiosos como el sarampión que necesitan coberturas de vacunación de más del 95%, y el SARS-CoV-2 parece ser un virus que requerirá también una alta cobertura. La posibilidad de Cuba de tener soberanía tecnológica y cinco candidatos vacunales (Abdala, ya vacuna, y Soberana 02, que lo será muy pronto), pone a nuestro país en condiciones de poder asumir ese reto en un tiempo lo más breve posible”, afirmó.

En el mes de agosto se deben producir lotes monodosis de vacuna Abdala sin timerosal

Verena Muzio explicó que la vacuna Abdala se produce en viales multidosis y monodosis, y las condiciones productivas están establecidas para lograr la producción de una gran cantidad de dosis. “Ya en el mes de agosto se deben producir lotes monodosis de vacuna Abdala sin timerosal, lo cual permitiría comenzar en septiembre la vacunación de individuos que son alérgicos a esta sustancia, y que han estado preguntando cuándo podrán inmunizarse”, dijo.

Agregó que una vez que Abdala cuenta ya un autorizo de uso de emergencia, se tiene la posibilidad de que el Ministerio de Salud Pública evalúe la posibilidad de realizar la vacunación en embarazadas y madres que lactan a sus bebés, y que en estos momentos son grupos de población vulnerable porque no han sido objeto de vacunación.

El CIGB, como centro promotor, ha puesto a disposición de los especialistas del Cecmed y el Minsap todos los datos del producto en relación con la seguridad del producto, desempeño y también de evaluación de estudios sobre reproducción en preclínica que complementan la seguridad de uso de la vacuna en este grupo.

Próximamente, el Minsap, que es el que toma estas decisiones, informará cómo es que se va a producir la vacunación de embarazadas y madres que lactan, informó la especialista.

Recordó que está en curso el estudio pediátrico Ismaelillo, en fase I/II, aprobado por el Cecmed el 1ero de julio. El día 15 de julio se inició el esquema de inmunización de los niños de 12 a 18 años en la primera fase del estudio, en la provincia de Camagüey.

En esta semana se estarán evaluando todos los datos de seguridad generados por esta inmunización, así como los análisis de laboratorio correspondientes por el comité independiente de monitoreo de datos. De ahí se emite un informe de seguridad a la autoridad reguladora, para pasar luego a la fase II en niños de 12 a 18 años y a la fase I en niños entre 3 y 11 años, con un esquema de inmunización similar al utilizado en adultos, y con dos grupos pues se evalúan dos formulaciones: 25 y 50 microgramos.

Mambisa en etapa de evaluación clínica en población convaleciente

Respecto al candidato vacunal Mambisa, dijo que este continúa su etapa de evaluación clínica, en este caso en población convaleciente.

El 9 de julio el Cecmed aprobó el estudio fase I/II en esta población, donde se utiliza este candidato vacunal en tres dispositivos para la aplicación del producto por vía nasal. Esta es una de las pocas vacunas en el mundo que se administra por esta vía, lo cual tiene una serie de bondades inmunológicas para la respuesta de los individuos.

El 13 de julio fueron inmunizados los 120 individuos que participan en la primera etapa de este ensayo, en el hospital Hermanos Ameijeiras.

“Es una buena noticia que este estudio avance ante los retos que supone la aparición de las nuevas variantes del virus, y donde existe la necesidad de reforzar en los convalecientes su respuesta inmune. Contar con cinco candidatos vacunales es una fortaleza incluso para posteriormente realizar combinaciones entre ellos y evaluar sus potencialidades”, concluyó.

Soberana muestra una eficacia contra la infección del 75.7%

En otro momento de la Mesa Redonda de este lunes, la Dra. Dagmar García Rivera, directora de Investigaciones del Instituto Finlay de Vacunas (IFV), comentó que forma parte de la responsabilidad como científicos del equipo la primera publicación, en julio, en la revista de la Sociedad Americana de Química, sobre los resultados preliminares de las vacunas Soberana.

Señaló que la publicación estaba enviada desde abril, pero por el proceso de arbitraje de esas revistas, no se publicó hasta ahora. Agregó que ya están trabajando en los artículos científicos con los resultados de los ensayos clínicos de las vacunas.

Reiteró que el esquema de Soberana se basa en “un esquema de primovacunación o vacunación primaria con dos dosis de Soberana 02, y tan temprano como en enero de este año nos propusimos evaluar la aplicación de una dosis de refuerzo con Soberana Plus, que era otro candidato que desarrollamos en el instituto.

“Vino a reforzar la lógica del cambio de seguridad inmunológica para potenciar una respuesta primaria. Mantuvimos durante todo el desarrollo del ensayo clínico una dosificación cada 28 días, para promover respuesta inmune y memoria inmunológica.
“Durante todo este período se ha estudiado la seguridad, la inmunogenicidad, la efectividad y después evaluaremos el impacto. Son indicativos diferentes de la eficacia o de la evaluación clínica de una vacuna. Por eso, siempre decimos que la eficacia clínica de una candidato vacunal es más que un número.

“Durante el fase III, diseñado en la capital del país, la provincia más ventajosa por la incidencia de la enfermedad para realizar un fase III, con un tamaño muestrario de 44 010 sujetos entre 19 y 80 años, se habilitaron 48 puntos de vacunación en ocho municipios de La Habana.
“Se probó un esquema de dos dosis, un esquema de tres dosis y un grupo placebo, buscando evaluar las variables de enfermedad sintomática, enfermedad sistémica severa, la muerte y la infección”, dijo.

Recordó que el contexto epidemiológico del ensayo clínico de Soberana en la capital implicó la circulación desde el mes de marzo de más de 10 variantes del SARS-CoV-2.

“Los datos aportados por el Centro Provincial de Higiene y Epidemiología, mostraron que de las variantes que se secuenciaron entre marzo y mayo en La Habana (período en que se estuvo midiendo el nivel de eficacia) el 68% fueron de beta, un 14% de epsilon, un 12% de la D614G y un 3% de la Alpha. Algunos otros patrones mutacionales estaban circulando.

“Por tanto, podemos concluir que la eficacia que está reportando Soberana en La Habana es una eficacia fundamentalmente contra la variante notificada en Sudáfrica (beta), y eso valoriza mucho el ensayo clínico.

“Desde el Instituto de Finlay consideramos que este es uno de los ensayos clínicos de más alto estándar entre los que hemos desarrollado en el país. Fue un ensayo clínico conducido por el IPK, aprobado por un comité de ética centralizado que constituyó el Ministerio de Salud Pública y totalmente automatizado.

“Este es el primer ensayo clínico que nosotros hacemos sin papeles, gracias a la colaboración de GeoCuba, de DATYS, de la Cujae, de BioCubaFarma, de Cubacel y de Infomed. Todas estas plataformas tecnológicas convergieron para que nosotros pudiéramos soportar tecnológicamente la captura de datos del ensayo clínico”, destacó.

Añadió que el monitoreo del Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos fue permanente desde la fase I, y que las evaluaciones inmunológicas han sido realizadas por instituciones externas al Instituto Finlay.

“Nosotros mismos no evaluamos nuestras muestras, las evalúan otros”, subrayó.
Además, ha habido un comité independiente de monitoreo de datos constituido desde el día cero de los ensayos de Soberana, que es el que ha hecho todos los análisis intermedios de eficacia clínica  y otros reportes que ha habido que notificar al Cecmed. Esto ha garantizado el cumplimiento del doble ciego planteado en el ensayo.

“Además −resaltó−, hemos tenido inspecciones aleatorias desde el primer día y fue un libro abierto, las inspecciones del Cecmed durante la fase III. Fueron a la mayoría de los sitios clínicos, y esto contribuye a incrementar el estándar del ensayo.

“Por último, hicimos una gestión por procesos dentro del ensayo clínico entre el Instituto Finlay, el Centro Provincial de Higiene y Epidemiología y el Minsap y universidades, lo que nos permitió tener un control de lo que estaba ocurriendo dentro del ensayo”.

La investigadora del IFV presentó la gráfica de riesgo acumulado de enfermedad sintomática en vacunados y placebos después de la administración de cada dosis. Una curva (rosada) representa los vacunados con el esquema de dos dosis, y la otra (azul), a los que recibieron placebo.

“A tiempo cero, las dos curvas nacen el día en que las personas se enrolan en el ensayo y avanzan en paralelo por unos días, pero en la medida en que pasa el tiempo comienzan a distanciarse. Nosotros, con un mes entre las dosis, podemos evaluar el efecto o eficacia de cada una de las dosis en la variable principal del ensayo.
“Después de una dosis de Soberana, hay una eficacia de 39.8% en la prevención de la enfermedad sintomática; para la segunda dosis, hay un 65.6%, y para la tercera dosis, la eficacia es de 91.2%.

“Eso significa que para las personas que tienen el esquema de tres dosis, 14 días después de la última tienen 91.2% menos de probabilidad de enfermar por covid-19 que las personas no vacunadas.

“Para la segunda dosis, ya tenemos el informe final. Habíamos reportado una eficacia intermedia de 62%, pero cuando hicimos el informe final acumulando más casos, este número aumentó al 65.6%”.

La especialista mostró la tabla con los resultados del primer informe intermedio de tercera dosis. “Aquí se confirma el 91.2% ante enfermedad sintomática, un 100% ante enfermedad sintomática severa y la muerte (en el cual aún hay un reducido números de casos porque solo es un reporte intermedio).

“Pero el dato más interesante es el que se refiere a la infección, sobre el ser PCR positivo. Encontramos 21 casos con PCR positivo en el grupo vacunado, contra 78 casos en el grupo placebo. Esto da una eficacia contra la infección del 75.7%.

Esa es una variable muy interesante en la que debemos seguir profundizando”.

García Rivera también se refirió a los resultados obtenidos sobre eficacia clínica por estratos de edad y comorbilidades en la muestra de sujetos dentro del ensayo. La eficacia clínica en sujetos menores de 65 años se reporta de 92.3%, mientras que en las personas mayores de 65 años es de 77%.
En paralelo, para los sujetos que no tienen comorbilidades con el esquema de tres dosis, la eficacia de soberana se incrementa a 96.7%. Mientras, para aquellos que presentan comorbilidades, el porcentaje de eficacia es del 83.1.

La investigadora refirió la coherencia existente entre los resultados de eficacia y de inmunogenicidad documentados para estos candidatos vacunales. La respuesta inmune de los 910 individuos del ensayo clínico fase II reportó un 30% de sujetos respondedores después de primera dosis, un 76% después de la segunda dosis y un 96% después de la tercera.

“Esa coherencia en la cinética de anticuerpos se manifiesta en los datos de eficacia clínica que estamos encontrando tras cada una de la dosis”, precisó. Respecto a la inmunogenicidad por grupos etarios, los sujetos de 60 y 80 años responden ligeramente menos que los sujetos de 19 a 59 años, aun cuando responden bien, al nivel de los convalecientes.
En el caso de la neutralización viral contra la cepa 614, se observan resultados coherentes tras la segunda dosis, con un 65.6% de eficacia.

“Valores de neutralización viral contra la cepa original, contra la variante alfa y contra la variante beta a partir del procesamiento de 13 muestras en el laboratorio de la Defensa Civil. Los resultados son solo indicativos, pero hay una disminución de neutralización viral de la cepa original respecto a la variante beta; pero aun ese título neutralizante medio de 78 es lo suficientemente adecuado para garantizar protección contra esa variante.
“Los estudios de efectividad de Pfizer están reportando una disminución de la eficacia de los casos sintomáticos contra la cepa delta entre 79 y 88%. Estos son estudios de efectividad a partir del uso de la vacuna en la vida real. Moderna ha bajado a un 72% y Astrazeneca a entre 60 y 67%.

“Sin embargo, la eficacia sobre la enfermedad sintomática severa y la muerte se mantiene en un 96% para Pfizer, un 96% para Moderna y un 92% para Astrazeneca.

“Por tanto, aun cuando en el país se empiece a imponer la cepa delta, lo importante es vacunar, vacunar y vacunar. No queda alternativa para controlar la pandemia en el país que alcanzar altas coberturas de vacunas”.

Soberana pediatría: No ha habido eventos adversos graves

Respecto al ensayo clínico en niños, señaló que es un ensayo fase I/II con 350 niños de entre 12 y 18 años de edad y entre 3 y 11 años. Ya hay un 100% de inclusión, todos los niños están vacunados con su primera dosis, algunos ya con la segunda. Se está desarrollando en el hospital Juan Manuel Márquez y en los policlínicos 5 de Septiembre, de Playa, y Finlay, de Marianao.

“Hasta ahora, no ha habido eventos adversos graves. Dolor es el evento adverso más frecuente, con intensidad leve en la gran mayoría de los casos”, precisó.

Añadió que Soberana Plus busca convertirse en un refuerzo importante tanto para individuos previamente vacunados con otro candidato vacunal como Soberana 02, como para individuos convalecientes de covid-19.

“En los resultados de neutralización molecular, que es el test de neutralización, un ensayo in vitro que no implica trabajar con el virus vivo, se observa un incremento de 114 veces en los títulos de neutralización molecular respecto al tiempo cero, comparado con el grupo placebo y con respecto al panel de convalecientes”.

Informó, igualmente, que ya los placebos del ensayo fase III tienen su segunda dosis.

Finalmente, la investigadora anunció el ensayo clínico Soberana Centro, aún por comenzar en Cienfuegos, “que persigue evaluar en fase II en un diseño de no inferioridad, de un esquema de dos dosis de Soberana 01 con una dosis de Plus y el esquema establecido de dos Soberana 02 con una de Soberana Plus. Se busca comparar la respuesta inmune de dos productos en investigación.

“Hay un equipo ahora mismo allá, el ensayo aún no está aprobado pero esperamos que se apruebe en el transcurso de la semana. Se desarrollará en Cienfuegos, no en la capital provincial, sino en otros dos municipios que las autoridades de esa provincia informarán”.

¿Qué resultados muestra la vacunación en La Habana?

El  Dr. C. Eulogio Pimentel Vázquez, vicepresidente de BioCubaFarma, aclaró que “nosotros no estamos haciendo un estudio de efectividad de las vacunas, esto es una responsabilidad y de hecho lo está haciendo conduciendo con mucha profesionalidad el Ministerio de Salud Pública. Pero sí le damos vigilancia a la información que se hace pública todos los días por el doctor Durán.

“Hay dos variables que se siguen en epidemiología. La primera es la incidencia de la enfermedad, y la otra es la letalidad de la enfermedad causada por el SARS-CoV-2. Los municipios del este de La Habana fueron los primeros cuatro municipios que comenzaron el proceso de inmunización en la capital, el 12 de mayo, con la primera dosis”.

El Dr. Pimentel mostró una gráfica que muestra cómo ha ido evolucionando el número de casos confirmados diariamente en esos cuatro municipios..

“Se observa una recta punteada vertical que representa el momento en que se inmunizaron los pobladores de estos municipios con la tercera dosis. Lo que se representa en la recta vertical continua es los 14 días después, momento a partir del cual los resultados de eficacia inician su máxima expresión desde la dimensión inmunológica.

“Aquí se observa cómo, incluso en estos municipios, se está produciendo un ligero incremento en la incidencia de casos.

“Además, incluimos como se está comportando la provincia de La Habana, con todos sus municipios. Hay también un ligero incremento de la tasa de incidencia diaria, durante estos días.

“Esto refleja cómo se comporta la tasa de incidencia diaria en el país. En el país, en todas sus provincias y municipios, se ha producido una pendiente o una tasa de crecimiento mucho mayor de la que está ocurriendo en  La Habana, y de la que está ocurriendo dentro de los cuatro municipios que fueron inmunizados primeramente.

“La información de casos confirmados no la podemos asociar a la eficacia y la efectividad de nuestras vacunas. La eficacia de nuestra vacuna fue determinada hacia la enfermedad, hacia los casos sintomáticos. Usted puede ser PCR positivo y no ir a caso sintomático. No obstante, esto puede conducir a una interpretación incorrecta de si se está evidenciando o no variables de efectividad de las vacunas.

“Si la tasa de crecimiento de La Habana fuera la tasa de crecimiento que se está apreciando en estos días en el país, efectivamente sería mucho mayor que lo que se observa ahora”.

En cuanto a la letalidad que se ha producido en las últimas semanas en Cuba, comentó que “se evidencia que ha ido incrementándose en los últimos días la letalidad, está en 0.8, aunque en el mundo en estos momentos es más de 2. Se observa un incremento de la letalidad cuando interpretamos los datos de todo el país.

“Cuando analizamos los datos de letalidad de la provincia de La Habana, ahí se está viendo un efecto del programa de inmunización contra el SARS-CoV-2 en términos de letalidad.

“Si analizamos estos cuatro municipios que terminaron su esquema de vacunación, la letalidad que se observa es prácticamente la mitad que la letalidad promedio que se observa en el país. Esto está bien documentado internacionalmente, el efecto que se produce primero en un programa de inmunización con vacunas contra el SARS-CoV-2, es el efecto en la disminución paulatina de la letalidad. En los gráficos se evidencia cómo se está produciendo.

“La última raya vertical azul discontinua que está al final del gráfico es el día 3 de agosto. Alrededor de esa fecha, todos los municipios de La Habana deben haber recibido la tercera dosis, pero faltarían dos semanas para alcanzar el potencial inmunológico que arrojaron los estudios de eficacia”, precisó

El vicepresidente de BioCubaFarma concluyó su intervención en la Mesa Redonda recalcando que, “aún con la vacunación, se debe seguir el protocolo de cuidado individual y colectivo de todo nuestro pueblo”.

Tomado de: Cubadebate – 19 julio 2021