Científicos cubanos ofrecen detalles del primer ensayo clínico en población pediátrica con candidato vacunal Soberana 02

No es posible lograr altas coberturas de vacunación ni tener un impacto significativo en la transmisión del coronavirus SARS-CoV-2 si no se vacunan, también, los niños. Así aseguraron en conferencia de prensa expertos del Instituto Finlay de Vacunas (IFV) junto a pediatras e investigadores, quienes ofrecieron detalles sobre el desarrollo del primer ensayo en población infantil con el candidato vacunal Soberana 02.

El objetivo de este ensayo fase I/II, secuencial, abierto, adaptativo y multicéntrico—aprobado este 10 de junio por el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED)— es evaluar la seguridad, la reactogenicidad y la inmunogenicidad de los candidatos vacunales profilácticos anti SARS-CoV-2, en un esquema heterólogo de dos dosis (0-28) de FINLAY-FR-2 (Soberana 02) y una tercera dosis con el candidato vacunal FINLAY-FR-1 (DÍA 56) (Soberana Plus) en niños y adolescentes cubanos, apuntó la doctora Meiby de la Caridad Rodríguez González, directora de investigaciones clínicas del IFV y representante del centro promotor dentro del ensayo clínico.

La especialista explicó que el estudio Soberana-Pediatría, como se le ha denominado, incluirá 350 sujetos con edades comprendidas entre 3 y 18 años, sanos, con voluntariedad expresada mediante consentimiento informado de participación en el ensayo. Para los sujetos en el rango de 3-11 años se precisa el consentimiento informado de los padres o tutores legales; en tanto para los sujetos de 12-18 años, se requiere el consentimiento informado de los padres o tutores legales y así como el asentimiento informado del adolescente, dijo.

El reclutamiento de los sujetos  para la primera secuencia de la Fase I comenzó hoy en el Hospital Pediátrico Juan Manuel Márquez, sitio clínico principal del ensayo en su Fase I, donde este próximo lunes comenzará el proceso de vacunación a los primeros voluntarios, informó Rodríguez González.

¿Por qué es necesario vacunar a los niños?

En Cuba, al cierre del 1ro. de junio, los niños y adolescentes diagnosticados con la COVID-19, representaban el 12,1 % de todos los contagiados en el país, destacó la también máster en Epidemiología.

De acuerdo con los reportes, en la primera ola de la enfermedad los contagios en la población pediátrica en Cuba estuvieron alrededor de los 200 casos; en la segunda ola esta cifra ascendió a 600 niños, niñas y adolescentes, y ya en estos momentos hay más de 40 000 niños afectados por COVID-19, desde el 21 de marzo cuando se diagnosticó el primer caso pediátrico que se reportó, hasta la fecha.

Inicialmente, si bien se habló de que la enfermedad afectaba más a los adultos, fundamentalmente a los adultos mayores, el conocimiento sobre el impacto del virus en la población pediátrica ha ido cambiando.  “Aunque la forma asintomática es la más común entre ellos, se han descrito casos de elevadas cargas víricas en niños pequeños y también se ha observado en estos casos la replicación del virus en su tracto gastrointestinal, lo que facilita su diseminación”, refirió la especialista.

“Existen formas leves y moderadas de la enfermedad con síntomas parecidos a los adultos, como son la fiebre, diarrea, malestar general, trastorno del gusto y del olfato. Se está observando, además, una forma de enfermedad grave conocida como Síndrome Inflamatorio Multisistémico Infantil, que puede provocar incluso el fallecimiento”, dijo la investigadora.

Por otra parte—insistió— hay muchos casos con secuelas, pues se ha visto que aún en formas leves y moderadas la enfermedad tiende a dejar afectaciones. En el caso de los niños está dejando también daños psicológicos.

Por otra parte, explicó la doctora Rodríguez González, ya se ha constatado el potencial desplazamiento del número de infecciones en adultos, a grupos pediátricos, en correspondencia con la vacunación. Es decir, en la medida en que se vacunan adultos la edad pediátrica es entonces la que queda más vulnerable y aumentan los casos en este grupo.

Por ello, se ha considerado por todos los organismos internacionales que en las estrategias de vacunación, cada país debe tener en cuenta estos elementos para incluir dentro de estas estrategias de vacunación a la población pediátrica, “y para poder hacerlo se necesita que se evalúen primero niños en ensayos clínicos”, sostuvo.

De acuerdo con la experta, las vacunas más avanzadas en el mundo están siendo administradas en niños: Pfizer, Moderna, Jansen, Sinovac, comenzando por los adolescentes y desescalando en edad, algunos casos hasta los seis meses de edad.

“Otros candidatos vacunales hace tiempo ya iniciaron la vacunación en edad pediátrica, incluso en plataformas hasta un poco osadas, porque hay plataformas que son de virus vivos atenuados, plataformas que incluso no había sido aprobado en otros momentos su uso, pero ante la covid-19, por la emergencia que constituye, fueron aprobadas”, comentó.

Características fundamentales del ensayo clínico Soberana-Pediatría

Al referirse a las características principales del estudio, la doctora Meiby de la Caridad Rodríguez González, directora de investigaciones clínicas del IFV y representante del centro promotor dentro del ensayo clínico, subrayó que se trata de un ensayo fase I/II.

“No se va a esperar a terminar la fase I para comenzar la siguiente, sino que va ocurrir de forma escalonada, solapando una etapa con otra, siguiendo un estricto protocolo ético y cumpliendo las buenas prácticas establecidas”, detalló la experta, quien explicó que es este el protocolo seguido con los candidatos vacunales en medio de la crisis sanitaria ocasionada por la COVID-19, donde los tiempos se han acortado respecto al camino convencional de las vacunas que podrían demorar hasta 10 años en situaciones comunes.

Rodríguez González agregó que se trata de un estudio secuencial, “durante la Fase I, porque por ser el primer ensayo clínico en edad pediátrica vamos a comenzar con los niños más grandes, lo adolescentes de 12 a 18 años. Es válido recordar que en la fase I, II y III de los ensayos clínicos con Soberana 02 el grupo etario que se evaluó es el de de 19 a 80 años, aquí estamos ya estamos desescalando: de 18 a 12 años de edad”, dijo.

“Es secuencial además porque a esos adolescentes —una muestra de 25 sujetos en ese grupo de 12 a 18 —se les realiza todo tipo de evaluación clínica, inmunológica, PCR… y  a los siete días de administrárseles la primera dosis de Soberana 02 se les vuelve a realizar una extracción de sangre, un chequeo médico para ver si desde el punto de vista de seguridad, inmediatamente posterior a su primera dosis, han tenido cambios en sus parámetros de laboratorio y parámetros clínicos.

Una vez que ello ocurra, es que se podrá pasar al otro grupo etario”, explicó la investigadora.

Asimismo, detalló que “es un estudio abierto porque ya en estos momentos, donde hay en curso un Fase III, un estudio de intervención, no tiene sentido para nosotros comenzar con placebo en los niños. Al ser abierto, todos los niños van a recibir su candidato vacunal de Soberana 02 y la tercera dosis de Soberana Plus”.

Otra de las características del ensayo es que es adaptativo. “Ello significa que si en el camino surge algún correlato de protección, o algún elemento desde el punto de vista regulatorio que haya que tener en cuenta, por ejemplo las determinaciones inmunológicas, y que tengamos que compararnos con eso, el diseño nos permita poder hacerlo sin que hayan sesgos en el tamaño de muestra o en otros elementos de diseño”, comentó la experta.

Soberana-Pediatría es además un ensayo multicéntrico, teniendo en cuenta que se desarrollará en varios sitios clínicos. De acuerdo con la investigadora, el hospital pediátrico Juan Manuel Márquez es el sitio clínico escogido para la Fase I, y luego continuará en otros policlínicos de la atención primaria de salud.

La directora de investigaciones clínicas del IFV, señaló que desde el punto de vista estadístico el diseño que se tuvo en cuenta buscó la mayor cantidad de niños necesarios para cubrir satisfactoriamente el elemento de inmunogenicidad, precisamente por no tener placebo. Se seguirá un esquema heterólogo, con dos dosis de Soberana 02 más una dosis de Soberana Plus.

El principal objetivo del estudio es evaluar la seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad de los candidatos vacunales en la población seleccionada. “ La seguridad es que no produzca eventos adversos graves relacionados, la reactogenicidad son los eventos adversos asociados al producto, y la inmunogenicidad es para ver cuánto es capaz de proteger, en teoría, por título de anticuerpos, porciento de inhibición, neutralización viral, que son las determinaciones que hacemos”, dijo la investigadora.

En la Fase I el estudio incluye 50 sujetos, y en la fase II otros 300, por lo que en total serían 350 niños y adolescentes. “La evaluación de los sujetos en la fase I va a tributar a la Fase II, por tanto los elementos de inmunogenicidad y seguridad que tengamos en la Fase I van a completar el tamaño de la muestra, de 350 voluntarios”, mencionó.

Rodríguez González  refirió que se harán varias determinaciones de sangre. “Como estamos evaluando seguridad y vamos a ir pasando de una secuencia a otra aportando elementos en este sentido, la seguridad no debe ser solo desde el punto de vista clínico, sino saber si el candidato vacunal llega a provocar cambios en los parámetros hemoquímicos.

Por eso, por ejemplo, se realiza una extracción de sangre a los siete días de administrada la primera dosis. Si todo está bien y no hay cambios significativos desde el punto de vista químico, entonces se emite un informe de seguridad, que es el que da paso a los niños de 3 a 12 años y a la fase II con ese grupo de 12 a 18 años”, ejemplificó.

Luego de la vacunación—enfatizó la especialista— “los sujetos permanecen una hora en vigilancia, como se ha hecho hasta hora. Después tienen que venir a las 24, a las 48 y a las 72 horas, porque los eventos adversos relacionados con la vacuna es en este periodo de tiempo donde mayormente ocurren.

Después vienen a los siete días, ahí se les realiza el chequeo médico, el cierre de los eventos de esa etapa, y se les hace la extracción de sangre. Se emite entonces al promotor el reporte de seguridad, que lo autoriza el Cecmed. Es un informe profundo de lo ocurrido en esos siete días en cuanto a seguridad. Si no hay ninguna señal de alarma se pasaría al grupo de 3 a 11 años y a la Fase II con el grupo de 12-18 años que ya fue evaluado”, señaló.

“El sujeto está aproximadamente cuatro meses en el estudio, porque está el reclutamiento, luego se vacuna con la primera dosis, a los 28 días la segunda, a los 56 días la tercera dosis, y cuando se pone la tercera dosis son 28 días de evaluación de sus eventos adversos, posteriores a la misma”, agregó.

“Nuestros candidatos vacunales, al igual que los del resto del mundo, están evaluando la eficacia con respecto a la enfermedad, y aunque estamos estudiando también esta eficacia respecto a la infección, para saber cuán efectiva es, también, en este sentido, nuestra variable principal de eficacia es contra de la enfermedad sintomática. Ya cuando haya mayor cobertura de vacunación se verá también el elemento de transmisibilidad, y cómo repercute la vacuna en ese sentido”, subrayó.

¿Cuáles son los criterios de exclusión del ensayo?

Explicó la investigadora que se excluyen del ensayo aquellos niños y adolescentes con enfermedad febril o infecciosa aguda en el momento de la aplicación de la vacuna o en los 7 días previos a la administración de la misma.

Asimismo, sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

• Historia previa o actual de infección por SARS-CoV 2. PCR positivo a SARS-CoV 2.
• Estar declarado en la categoría de contacto o sospechoso en el momento de la inclusión.
• Sujetos con antecedentes de hipersensibilidad al Tiomersal o a alguno de los componentes de las formulaciones.
• Sujetos con antecedentes de haber sido inmunizado con alguna vacuna contra el SARS-CoV 2.
• Sujetos con antecedentes de haber recibido alguna vacuna del esquema de inmunización cubano, en un período menor de 30 días previo a la administración del producto en investigación.
• Uso de cualquier producto en investigación en los 30 días previos a la inmunización.
• Aplicación de vacunas que contengan anatoxina tetánica en los últimos 3 meses.
• Antecedentes de enfermedades crónicas.
• Sujetos  con antecedentes de malformaciones congénitas mayores (defectos que tienen un compromiso funcional importante para la vida del individuo, tienen consecuencias médicas y requieren de atención temprana, algunas veces de urgencia).
• Enfermedad del sistema inmune primaria o secundaria.
• Antecedentes de enfermedad neoplásica.
• Antecedentes de reacciones alérgicas severas.
• Tratamiento con inmunomoduladores en los últimos 30 días (ej. esteroides (excepto tópicos e inhalados), Interferón, Inmunoferón, Nasalferón, Factor de Transferencia, anticuerpo monoclonal, Biomodulina T, cualquier ganmaglobulina, Heberferón, Timosina, Levamisol).
• Sujetos  con antecedentes de Enfermedad Convulsiva.
• Antecedentes de tratamiento con hemoderivados como transfusiones de glóbulos, plasma, sangre total o concentrado de plaquetas en los últimos 4 meses.
• Esplenectomía o disfunción esplénica.
• Niño (a) con madre o padre menor de edad o con discapacidad mental.
• Embarazo o lactancia (se realizará test de embarazo antes de la inclusión y de la administración de cada dosis a todas las niñas y adolescentes que menstrúan).
• Sujetos con tatuajes en la región deltoidea de ambos brazos.
• Sujetos con resultados positivos a: anticuerpos contra VIH1+2, anticuerpos contra hepatitis C, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o serología VDRL.
• Antecedentes de consumo de sustancias psicoactivas en los últimos 6 meses.

Soberana-Pediatría: Un protocolo diseñado con rigor y apegado a la ética

La directora de investigaciones clínicas del IFV destacó “el rigor con el que se ha diseñado este ensayo pediátrico y el rigor con el cual la autoridad reguladora ha evaluado el protocolo propuesto”.

“Además, ya tenemos un precedente: hay un candidato que está en fase III, por tanto, hemos tenido que ir dando las evidencias a través de los informes, de los resultados de los estudios, para ofrecer toda la seguridad a la autoridad regulatoria del país que le permitiera tomar una decisión”, apuntó Rodríguez González.

“El Instituto Finlay de Vacunas es el promotor en este ensayo, pues es el que ha desarrollado el candidato vacunal. El promotor no evalúa propiamente su producto, tiene que ponerlo en manos del equipo de investigación, del personal médico y paramédico, que son los que evalúan el candidato vacunal. Es ese equipo quien va a evaluar realmente, con experticia, todo lo relacionado a los efectos adversos y demás indicadores”, comentó.

En ese sentido, comentó que el investigador, para poder investigar con los voluntarios, tiene que conocer a profundidad el producto, porque de lo contrario cómo sabe que un evento adverso está relacionado o no con el mismo.

De ahí que los investigadores, estén presentes en el diseño del protocolo del ensayo clínico, porque los criterios de inclusión y exclusión de un niño son los pediatras los que los definen. Ellos tienen parte importante dentro del protocolo, desde el diseño hasta la evaluación final, enfatizó la experta.

Asimismo, resaltó el rol de los comités de ética,  que son los que dictamina el protocolo. “Ellos tienen en cuenta, por ejemplo, si son realmente necesarias las extracciones de sangre, ¿qué volumen se les puede extraer?, el elemento de que el consentimiento informado se haga correctamente y se cumpla el principio de la voluntariedad.

El comité de ética necesita saber el seguimiento del estudio y velar porque toda la información fluya con transparencia. Los investigadores principales están en la obligación de ir informando constantemente sobre la marcha del ensayo, y el comité de ética de visitar los sitios clínicos”, apuntó Rodríguez González.

Por otra parte, refirió la especialista, el protocolo del ensayo es seguido también por el comité independiente de monitoreo de datos, que hace las evaluaciones externas al promotor. También por la autoridad regulatoria, que es quien autoriza el estudio o puede detenerlo, y es la que realiza las inspecciones a los sitios clínicos. “Por ejemplo, ya el lunes, iniciando el ensayo, tendremos el rigor regulatorio sobre el mismo, con la inspección del CECMED al sitio clínico, el hospital pediátrico Juan Manuel Márquez”.

La doctora Yariset Ricardo Delgado, investigadora-coordinadora del ensayo, en el hospital pediátrico “Juan Manuel Márquez” señaló que esta institución hospitalaria ya tiene amplia experiencia en el desarrollo de ensayos clínicos para niños.

“En el caso de vacunas venimos trabajando hace casi 10 años en ensayos clínicos de la vacuna contra el neumococo en fase I y fase II; en niños, en lactantes, siempre ha sido en nuestro hospital. Hay un equipo de investigación que ya está familiarizado con los procesos que se desarrollan en un ensayo clínico, y están creadas las condiciones físicas en la institución, con el avituallamiento necesario para la vigilancia de eventos adversos”, explicó.

Para el doctor Rinaldo Puga Gómez, pediatra e inmunólogo de la Clínica Central Cira García, e investigador principal del ensayo clínico fase I/II Soberana-Pediatría, “es un momento de felicidad para todos nosotros que tengamos ya la probabilidad de inocular estos candidatos vacunales a los niños”.

“Son plataformas vacunales conocidas, o sea, hay una trayectoria de seguridad bien establecida. Hay muchas instituciones, grupos regulatorios y de participación en este ensayo y además está el Instituto Finlay de Vacunas y el hospital Juan Manuel Márquez, con experiencia y tradición en el desarrollo de este tipo de ensayos”, refirió el pediatra.

“Sabemos que no hay ninguna forma de que poniendo este candidato vacunal  a los niños se les vaya a transmitir la enfermedad por inocular la vacuna, y esa es una condición muy importante. Al igual que en otros países se han escogido estos rangos de edad porque no compiten con otras vacunas. O sea, la vacuna que más se pone nuestra población es la vacuna cubana pentavalente a los 18 meses, y en este caso estamos comenzando el rango etario a los tres años.

Otra vacuna que pudiera competir es la vacuna contra el tifus y precisamente por el receso que ha habido en la educación, y no hay necesidad de apurarla, no va a competir. Eso se resume a que no hay concomitancia con otros productos biológicos”, apuntó el especialista.

Instituto Finlay de Vacunas: Experiencia en desarrollo de inmunógenos para población infantil

“En el instituto Finlay a lo que nos dedicamos fundamentalmente es a los niños, porque nuestras vacunas van dirigidas a la población pediátrica, y aunque hacemos ensayos en adultos generalmente es porque se desescala en edad: primero en adultos, una vez se han probado en animales, y después en edades pediátricas”, apuntó la doctora Meiby de la Caridad Rodríguez González, directora de investigaciones clínicas del IFV y representante del centro promotor dentro del ensayo clínico.

“La mayor experiencia nuestra es en población infantil. Por eso ayer decíamos con tanta alegría, que ya llegamos a la etapa de los niños. Era obligatorio llegar a ellos ya, por lo que explicábamos anteriormente, pues la población pediátrica se está viendo afectada.

Por supuesto, llegar a un candidato vacunal para este grupo etario implica la realización de estos estudios, pues si no se evalúa en ensayos clínicos, no se puede registrar como tal, aunque se estudie para adultos. Se registra solo en los grupos etarios donde fue evaluado. La ética nos protege en ese sentido, porque todos los productos que han llegado a ser vacunas, han podido hacerlo ya que han transitado por etapas de ensayo clínico”, señaló.

Enfatizó la experta que estos productos están desarrollados sobre una plataforma tecnológica muy segura. La plataforma tecnológica usada en la vacuna Soberana 02 es el mismo método desarrollado y utilizado en la producción del principio activo de la vacuna cubana conjugada Quimi-Hib ® (Vacuna conjugada contra el Haemophilus Influenzae tipo b), la cual ha demostrado su seguridad y eficacia en población lactante y se encuentra incorporada en el Programa Nacional de Vacunación desde 2004.

Esa vacuna está hoy dentro de la vacuna pentavalente que se administra a los niños a los 2, 4 y 6 meses en el esquema nacional de vacunación, detalló.

Esta tecnología de conjugación ha sido desarrollada durante más de 15 años para diversos candidatos vacunales en el IFV y constituye una plataforma bien conocida y con amplia evidencia de desempeño.

“Basta decir que el Instituto Finlay de Vacunas surge con el desarrollo de la vacuna antimeningocócica BC, VA-MENGOC-BC®; que fue la primera vacuna en el mundo efectiva contra el meningococo del serogrupo B y que salvó la vida a miles de niños. Desde entonces a lo que se ha dedicado el Instituto es a la evaluación de sus candidatos, de sus vacunas, fundamentalmente en la edad pediátrica”, dijo la experta.

Soberana-Pediatría es no solo una feliz noticia para Cuba, sino también la evidencia del esfuerzo y sentido de cientos de mujeres y hombres cuya ciencia tiene como misión primera, la protección de los más pequeños de casa.

Tomado de: Cubadebate – 11 junio 2021