Descubrimiento de las 4-oxoquinolinas, una nueva clase química de compuestos anti-HIV-1

La terapia antirretroviral (TAR) contra la infección por VIH-1 ofrece la promesa de controlar la progresión de la enfermedad y prolongar la supervivencia de los pacientes infectados con el virus. Sin embargo, incluso los regímenes de TAR más potentes disponibles en la actualidad no pueden curar el VIH-1. Debido a que los pacientes estarán expuestos a a este tratamiento durante muchos años, los médicos e investigadores deben anticipar la aparición del VIH-1 resistente, los posibles efectos adversos de los medicamentos actuales y la necesidad de un desarrollo futuro de medicamentos.

En este estudio, seleccionamos una biblioteca de compuestos de moléculas pequeñas utilizando ensayos celulares anti-HIV-1 y descubrimos una serie de nuevos compuestos anti-HIV-1, 4-oxoquinolinas. Estos compuestos mostraron una potente actividad anti-HIV-1 con altos índices de selectividad y perfiles farmacocinéticos favorables en ratones.

Sorprendentemente, nuestros nuevos compuestos tienen una estructura química similar al inhibidor de transferencia de la cadena de integrasa (INTCI) utilizado clínicamente, el elvitegravir, aunque carecen del radical 3-carboxilato. De hecho, los nuevos derivados de 4-oxoquinolina no tienen actividad detectable de INTCI.

Además, varias cepas de VIH-1 resistentes a los medicamentos no mostraron resistencia cruzada a estos compuestos. Curiosamente, los experimentos de tiempo de adición indicaron que el derivado de 4-oxoquinolina sigue mostrando su actividad anti-VIH-1 incluso después de la etapa de integración viral.

Así mismo, los compuestos suprimieron significativamente la producción de antígeno p24 en células infectadas de forma latente con VIH-1 expuestas con factor de necrosis tumoral alfa. Estos hallazgos sugieren que nuestros derivados de 4-oxoquinolina sin un resto de 3-carboxilato pueden convertirse en nuevos compuestos en el desarrollo de medicamentos contra el VIH-1.

Vea el artículo completo.

Discovery of 4-oxoquinolines, a new chemical class of anti-HIV-1 compounds. Tomomi Shiroishi-Wakatsuki, Masami Maejima-Kitagawa, Akiko Hamano, Daigo Murata,
Sayaka Sukegawa, Kazuhiro Matsuoka, Hirotaka Ode, Atsuko Hachiya, Mayumi Imahashi, Yoshiyuki Yokomaku, Nobuhiko Nomura, Wataru Sugiura, Yasumasa Iwatani. Antiviral Research. Volume 162, February 2019, Pages 101-109