Influenza H1N1 adoptó una nueva estrategia para trasladarse de las aves a los humanos

Los virus de la influenza aviar tienen variadas estrategias para cruzar la barrera de las especies y propagarse.
El virus de la influenza H1N1 de 2009 utilizó una nueva estrategia para transitar de las aves a los humanos, un aviso de que tiene mucho más que un truco bajo la manga para saltarse la barrera de las especias y tornarse virulento.
En un informe aparecido en la edición on line a inicios de esta semana de la revista Proceedings of the National Academy of Sciencies, Universidad de California, Berkeley, los investigadores muestran que el virus H1N1 o de la influenza porcina adoptó una nueva mutación en uno de sus genes distinta a las mutaciones halladas en los anteriores virus de influenza, incluyendo los causantes de la pandemia de influenza española en 1918, la pandemia de influenza “asiática” en 1957 y la pandemia “Hong Kong” de 1968.
Las cepas de influenza previas que se transfirieron de las aves hacia los humanos tenían una mutación puntual en el gen de la polimerasa del virus aviario que permitía a la proteína funcionar eficazmente dentro de los humanos. La polimerasa transcribe el ARN del virus, lo que permite al hospedero expresar los genes virales, y asimismo copia el genoma viral necesario para producir nuevos virus.
El virus H1N1 de 2009 conserva la versión de la polimeras aviaria, pero en este caso presenta una segunda mutación que parece suprimir la capacidad de las células humanas para evitar que la polimerasa aviaria opere.
Andre Mehle del Departamento de Biología Molecular y Celular de la Universidad de California-Berkely señaló: “Nos quedamos bastante conmocionados cuando vimos que el virus de la influenza porcina, el cual estaba replicándose sin duda alguna en los humanos y en otros sistemas de mamíferos, tenía también una polimerasa que parecía derivada de un virus aviario que no debía encajar muy bien en un tipo de célula humana. La otra mutación dentro de la polimerasa parece compensar esto y permitir a la enzima funcionar como tal.”
Los investigadores descubrieron también otra estrategia- una no adoptada hasta el momento por ningún otro virus de influenza conocido- mediante la cual el virus puede aumentar aun más su virulencia. Cuando una subunidad humana específica sustituye a una de las tres subunidades proteínicas que componen la polimerasa del virus aviario, la nueva combinación hace que la polimerasa sea más eficiente en las células humanas.
Por su parte, Jennifer Doudna, profesora de la Universidad de California en la asignatura de biología celular y molecular y además investigadora del Instituto Médico Howard Hughes declaró: “Esta es una mutación muy extraña al igual que la combinación, lo que indica que existen otras formas que todavía no han surgido y que estos virus van a continuar evolucionando”.
“En nuestra condición de biólogos especialistas en los mecanismos, tenemos la esperanza que si comprendemos como el virus funciona a escala molecular, podremos pronosticar con precisión cómo evolucionará”.
De igual forma, Jennifer sugirió que los encargados de monitorear los brotes de influenza en el mundo para buscar las nuevas variantes deben estar alertas en cuanto a esta recombinación de subunidades de la polimerasa, pues podrían ser un anuncio de una elevación de la virulencia de la gripe porcina. Ambos investigadores afirmaron que los hallazgos podrían ayudar a los científicos a desarrollar mejores tratamientos antivirales.
“Mientras más entendamos la bioquímica y la estructura particular de estos complejos de la polimerasa, podremos tomar decisiones más racionales acerca del desarrollo de medicamentos para ese fin”.
H1N1, que apareció en la escena a principios de este año, dobló a la influenza porcina porque surgió de los cerdos, en el cual se mezclaron virus de la influenza humana, aviaria y porcina, se intercambiaron genes y dieron lugar a una variante que podía infestar células humanas y reproducirse.
Si bien las mutaciones en la hemaglutinina de la proteína de la superficie – indicada por la H del nombre H1N1 – son claves para permitir que el virus penetre a las células humanas, las mutaciones en la enzima polimerasa son esenciales para la capacidad del virus de replicarse dentro de las células. Todas las cepas anteriores que penetraron y se transmitieron en los humanos tenían una sola mutación en la segunda subunidad del gen de la polimerasa aviaria, lo que obviamente posibilitaba que esta enzima operara en las células humanas.
El año pasado, Mehle y Doudna revelaron que las células humanas aparentemente impiden que las tres subunidades de las polimerasas de los virus aviarios se unan para formar una enzima operante. Un simple cambio de aminoácido en la posición 627 de la segunda subunidad de la polimerasa basta para vencer esa inhibición y hace posible la replicación del virus. Por lo visto, manifestó Mehle, cuando el ácido glutámico del aminoácido- típico de la mayoría de las polimerasas de virus aviarios- se transforma en una lisina, lo que caracteriza a las polimerasas humanas, la carga superficial de la subunidad cambia de acídica (carga negativa) a básica (carga positiva) y permite el ensamblaje de las subunidades. Los estudios previos realizados en mamíferos han demostrado que una lisina en esa posición refuerza la actividad de la polimerasa, aumenta la replicación y la transmisión del virus, y en algunos casos, está asociada a la elevada patogeneidad y a la muerte.
En el estudio de Mehle y Doudna se encontró que el H1N1 tiene dos mutaciones inusuales en la segunda subunidad: una serina en la posición 590 y una arginina en la posición 591. Esa combinación, más común en los cerdos, tiene según parece el mismo efecto en la carga superficial que la mutación en la posición 627, posibilitando así que el complejo de la polimerasa pueda formarse y funcionar en las células humanas.
Mehle apuntó que, aparte de esas mutaciones puntuales, los virus de la influenza también se mezclan y aparean con las tres subunidades. Tanto el virus de 1957 como el de 1968 tenían polimerasas compuestas por una primera subunidad proveniente de un ave y las otras dos provenientes de humanos. El H1N1 tiene una primera subunidad similar a la humana, y la segunda y tercera similares a la de las aves- de ahí la necesidad de una mutación en la segunda subunidad para hacerla más parecida a la humana.
Con el objetivo de saber qué otras combinaciones podrían tornar más virulento al virus H1N1, los investigadores mezclaron subunidades humana, aviaria y porcina en un cultivo, replicando la “batidora porcina”, según Mehle. Varias combinaciones con una tercera subunidad humana aumentaron la actividad de la enzima polimerasa cuando otras mutaciones no estaban presentes en la segunda subunidad. En estos momentos se comprueban los virus con esta alteración en un cultivo de células humanas para observar si son más virulentos.
“Además de tener cambios de aminoácidos individuales que afecten la capacidad del virus para transmitirse de una especie a otra y ser más patógenicos, necesitamos pensar en aquellos segmentos de genes completos que se intercambian para alante y para atrás”, declaró Doudna, quien forma parte del claustro del Instituto de Biociencias Cuantitativas del Instituto de Californa (QB3). “Esos segmentos afectan el desenlace final de la enfermedad”.
“Estamos muy esperanzados de que el tipo de ciencias básicas que estamos aplicando aquí tendrá un impacto en la salud humana ya sea en el nivel del diagnóstico o en cómo desarrollar tratamientos antivirales”.
Mehle y Doudna continúan explorando la polimerasa para descubrir qué elemento dentro de la célula humana puede impedir el ensamblaje de la polimerasa aviaria, y determinar la estructura tridimensional de la enzima y de sus tres subunidades.

Fuente: H1N1 influenza adopted novel strategy to move from birds to humans. Disponible en: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2009-12/uoc–hia120809.php [Accedido Diciembre 15, 2009].