Más datos reavivan el debate en torno al riesgo de carcinoma broncopulmonar y los ARA

Más datos reavivan el debate en torno al riesgo de carcinoma broncopulmonar y los ARA

Un nuevo estudio ha revelado que los receptores de trasplante renal que tomaban inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (ECA) o antagonistas de receptor de angiotensina (ARA) mostraban después un incremento del riesgo de carcinoma broncopulmonar si también fumaban. La investigación es la última de una serie de publicaciones que cuestiona si los ARA producen o no producen cáncer.

La cuestión surgió inicialmente cuando un metanálisis debatido publicado en 2010 en Lancet Oncology por el Dr. Ilke Sipahi (Case Western Reserve University, Cleveland, OH) et al mostró un incremento del riesgo de cáncer, y específicamente de tumores broncopulmonares, en pacientes que utilizaban ARA. Sin embargo, algunos meses después de éste, se llevó a cabo otro metanálisis, por el Dr. Sripal Bangalore (New York University School of Medicine, Nueva York) et al, el que descartó cualquier vínculo entre los inhibidores de la ECA o el empleo de ARA y cáncer, aunque no se pudo descartar un aumento del riesgo debido al empleo simultáneo de las dos clases de fármacos. Sin embargo en junio de este año, la US FDA decretó que los ARA no plantean ningún riesgo de cáncer para los pacientes. La Agencia de Medicamentos Europeos todavía está valorando su postura en este asunto.

En el nuevo estudio, publicado el 19 de septiembre de 2011 en la versión en línea de American Journal of Transplantation, los Dres. Gerhard Opelz y Bernd Döhler (Heidelberg University, Alemania) dicen que es posible que cualquier efecto del uso de inhibidores de la ECA o de ARA antes de la aparición de una neoplasia maligna pudiera intensificarse por el daño preliminar a las vías respiratorias que conlleva el tabaquismo. Observan: «A nuestro entender, este es el primer análisis en valorar el efecto del tratamiento con inhibidores de la ECA y ARA sobre las neoplasias malignas respiratorias, específicamente en fumadores».

Los ARA y el cáncer ya no son un problema, pero otros no están de acuerdo

Sin embargo, el experto en hipertensión Dr. Sverre E Kjeldsen (Universidad de Oslo, Noruega) arguye que este nuevo estudio no añade nada al debate, pues el tema de un posible riesgo de cáncer inherente a los ARA «está resuelto. Ya no es una cuestión que se aborde en los congresos cardiovasculares o de hipertensión». Estos resultados son simplemente «hallazgos fortuitos, en un registro de trasplante renal», dijo a heartwire.
Estos resultados son simplemente hallazgos fortuitos en un registro de trasplante renal.

También observa que Opelz y Döhler no citan en su bibliografía otro metanálisis sobre cáncer relacionado con ARA e inhibidores de la ECA realizado por la Colaboración de Ensayistas sobre ARA publicado en Journal of Hypertension antes este mismo año [1], en el cual no se identificó ningún incremento importante del riesgo de cáncer global de alguna zona específica por los ARA en comparación con los testigos y «se descartó incluso un efecto de la combinación de ARA más un inhibidor de la ECA.

Y Bangalore, uno de los autores del metanálisis que el año pasado descartó cualquier vínculo entre los ARA y el cáncer, dice que si bien la base de datos utilizada por Opelz y Döhler «al parecer es sólida en la valoración de las frecuencias de cáncer», su estudio tiene muchas limitaciones que podrían haber confundido los hallazgos.

Sin embargo, Sipahi, el autor principal del metanálisis original que despertó la controversia, dijo a heartwire que los hallazgos de Opelz y Döhler que muestran un notable incremento del riesgo de carcinoma broncopulmonar en pacientes tratados con ARA o inhibidores de la ECA, pero no de cualquier otro tipo de cáncer, «son muy similares» a los de ellos.

Añade que otro estudio de observación reciente demostró un incremento del riesgo de cáncer con los ARA, esta vez en diabéticos, y hace referencia a un estudio del metanálisis de la Colaboración de Ensayistas sobre ARA antes señalado, los resultados de cáncer del estudio DIRECT, en el cual dice que se observó un incremento significativo del riesgo de cáncer con candesartán. Explica: «Este metanálisis de los ensayistas sobre ARA es el único lugar donde se dieron a conocer estos resultados de DIRECT. No demostró ningún incremento global del cáncer pese a un aumento del riesgo de cáncer en los estudios DIRECT, ONTARGET, TRANSCEND y LIFE por separado, todos los cuales se incluyeron. El riesgo excesivo de cáncer derivado de estos cuatro estudios con dosis altas a muy largo plazo se diluyó en una multitud de estudios más breves con dosis más bajas».
Las autoridades sanitarias en todo el mundo deben valorar a conciencia los datos sobre los ARA y tomar las acciones apropiadas.

Así que «junto con este nuevo estudio de observación en receptores de trasplante renal, ahora tenemos un total de tres estudios realizados en forma independiente que confirman nuestros hallazgos. Por tanto, las autoridades sanitarias en todo el mundo debieran valorar a conciencia los datos sobre los ARA y tomar las acciones apropiadas», dice Sipahi, quien fue explícito en su crítica a la revisión del análisis por la FDA antes este año en el que se llegó a la conclusión de que los ARA no planteaban ningún riesgo de cáncer.

Y el Dr. Mick Peake (Glenfield Hospital, Leicester, Reino Unido), un médico neumólogo y experto en carcinoma broncopulmonar, dice que los datos de Opelz y Döhler «apoyan la noción» de que los ARA podrían incrementar el riesgo de carcinoma broncopulmonar, sobre todo en fumadores. «Recomendaría la necesidad de estudios urgentes por otros autores utilizando diferentes bases de datos para ver si se puede confirmar el hallazgo».

Cualquier riesgo de cáncer puede observarse fácilmente en receptores de trasplante

En su estudio, Opelz y Döhler utilizaron datos del Estudio de trasplante en Colaboración (CTS), un estudio internacional prospectivo en el que se reúnen datos sobre trasplantes de órganos sólidos de más de 400 centros de trasplante.

Desde 1998 se ha registrado la información en torno a si los receptores de trasplantes se tratan con inhibidores de ECA o ARA, aunque los hallazgos están limitados por el hecho de que no hay una distinción entre estas dos clases de fármacos o algún registro de que estas personas recibieran tratamiento con los dos tipos, hacen notar los autores. Los datos sobre un antecedente de tabaquismo se restringieron a una respuesta de sí o no, sin que se documentase ninguna información sobre el número de cigarrillos fumados.

La población que recibe trasplante es muy adecuada para analizar este problema, dicen Opelz y Döhler, ya que tienen un riesgo excesivo de cáncer bien establecido en comparación con la población general, debido al tratamiento inmunosupresor que reciben para evitar el rechazo del trasplante. Comentan que como tal «cualquier influencia del tratamiento con un inhibidor de la ECA o con ARA sobre el cáncer es más fácil de observar en receptores de trasplante».

Estudiaron 24.090 pacientes adultos que recibieron trasplante renal, de los cuales 9.079 (38%) recibieron tratamiento con inhibidor de la ECA o con ARA. Lamentablemente, sólo se contó con información sobre los hábitos de tabaquismo en la mitad de la población total, que representa alrededor de 12.600 pacientes. Una proporción más alta de pacientes tratados con inhibidores de la ECA o ARA tuvo un antecedente de tabaquismo en comparación con los pacientes que no se trataron de esta manera, lo cual muy probablemente releja una tasa más alta de hipertensión entre los fumadores.

Los ARA y los inhibidores de la ECA aumentaron dos a tres tantos el riesgo de cáncer en pacientes fumadores

Hubo 872 neoplasias malignas no cutáneas durante los años dos a ocho después del trasplante, las cuales comprendieron 107 tumores respiratorios o torácicos. No se observó ninguna diferencia entre los grupos con inhibidores de la ECA o ARA y los grupos sin inhibidores de la ECA o ARA para todas las neoplasias malignas no cutáneas, sino sólo para los tumores respiratorios, la tasa de incidencia normalizada (SIR) fue significativamente más alta con el empleo de inhibidores de la ECA y ARA (1,65 frente a 1,09 para ningún inhibidor de la ECA o para el uso de ARA; p = 0,033.

El análisis multifactorial demostró que el tratamiento con inhibidores de la ECA y de la ARA no se relacionaba con ningún incremento del riesgo de neoplasias malignas respiratorias en no fumadores. Sin embargo, para los pacientes con un antecedente de tabaquismo, el riesgo de tumores respiratorios fue 7,10 en los tratados con inhibidores de la ECA o ARA en comparación con 2,77 en los que no utilizaron inhibidores de la ECA o ARA (p < 0,001), un riesgo 2,5 tantos mayor por encima del incremento debido al tabaquismo en sí.

Muchas limitaciones, se necesita más investigación en fumadores frente a no fumadores

Sin embargo, Kjeldsen y Bangalore encontraron deficiencias en partes de la metodología. Kjeldsen dice: «Este es un estudio de observación no aleatorizado. Pensaría que los fumadores tienen más riesgo tanto de cáncer como de enfermedad cardiovascular grave. Las enfermedades cardiovasculares más graves significan más uso de inhibidores de la ECA y de ARA; el inculpar a estos fármacos sería acusar al pianista por su canto falso. La confusión por la indicación nunca puede corregirse con los ajustes multifactoriales en tal registro».

El culpar a estos fármacos sería acusar al pianista por canto falso.

Y Bangalore señala que los autores utilizaron inhibidores de la ECA o ARA en un año como representativos del uso durante todo el estudio «y es plausible que muchos pacientes no hubiesen recibido estos fármacos en dos a ocho años cuando se registró la frecuencia de cáncer». Además, dice, «el combinar tanto los inhibidores de la ECA como los ARA en una sola clase farmacológica es problemático, ya que algunos estudios en el pasado han demostrado que los inhibidores de la ECA son útiles o por lo menos neutrales por lo que respecta a la carcinogénesis».

Así mismo, hace notar: «La mayor parte de la determinación del antecedente de tabaquismo está basada en el año 1 y es probable que hubiese considerables diferencias en las características iniciales de los fumadores que estuvieron recibiendo o no estuvieron recibiendo inhibidores de la ECA o ARA. Este es un caso característico de un análisis de subgrupo múltiple, en el que los resultados principales son negativos, sin que se haga ningún ajuste con respecto a múltiples pruebas y que posiblemente dé por resultado un hallazgo falaz».
Este es un caso característico de análisis de subgrupo múltiple… que posiblemente de por resultado un hallazgo falaz.

No obstante, Bangalore arguye: «No hay duda de que el tabaquismo es perjudicial y aún está por verse si los ARA de alguna manera acentúan la carcinogenicidad del tabaquismo».

Opelz y Döhler están de acuerdo y señalan que se debieran realizar más investigaciones para analizar las frecuencias de tumores respiratorios en relación con el tratamiento mediante inhibidores de la ECA y ARA en fumadores no sometidos a trasplante.

También reconocen que la información de un estudio de observación como el de ellos no es tan sólida como la de un estudio aleatorizado comparativo e indican que «sería útil» un análisis diferente de fumadores y no fumadores en el metanálisis original realizado por Sipahi et al.

Lamentablemente, dice Sipahi, «debido a la falta de acceso a los datos a nivel de los pacientes no pudimos analizar esto en nuestro estudio».

1. Opelz G and Döhler B. Treatment of kidney transplant recipients with ACE inhibitor/ARB and risk of respiratory tract cancer: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2011; DOI: 10.1111/j.1600-6143.2011.03681.x. Disponible en: http://www.amjtrans.com.
2. The ARB Trialists Collaboration. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan and losartan in 15 trials enrolling 138 769 individuals. J Hypertens 2011; 29:623-635.

Fuente: [Artículo original en inglés, heartwire; 27 sep. 2011- Heidelberg, Alemania]