La hipertensión como biomarcador de eficacia en pacientes con carcinoma de células renales metastatizante tratados con sunitinib

La hipertensión como biomarcador de eficacia en pacientes con carcinoma de células renales metastatizante tratados con sunitinib. [Necesita inscribirse para ver la noticia original]

La hipertensión (HTN) arterial es un efecto de la acción específica del inhibidor de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular sunitinib. Valoramos la interrelación de la HTN producida por sunitinib y la eficacia antitumoral así como los efectos adversos relacionados con la hipertensión en pacientes con carcinoma de células renales metastatizante.

Este análisis retrospectivo comprendió los datos combinados de eficacia (n = 544) y tolerabilidad (n = 4917) derivados de cuatro estudios de pacientes con carcinoma de células renales metastatizante que se trataron con 50 mg de sunitinib al día administrados en un esquema de cuatro semanas con fármaco y dos semanas sin fármaco (esquema 4/2). Se midió la tensión arterial (TA) en la clínica en los días uno y 28 de cada ciclo de seis semanas. Se estimó la supervivencia sin avance de la enfermedad (SSAE) y la supervivencia global (SG) utilizando los métodos de Kaplan–Meier; así mismo, se estimaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia mediante los modelos de riesgos proporcionales de Cox utilizando la hipertensión como una covariable dependiente del tiempo. Se compararon los resultados en cuanto a eficacia entre los pacientes con y sin hipertensión (TA sistólica [TAS] máxima ≥140 mm Hg o TA diastólica [TAD] ≥90 mm Hg). También se compararon los efectos adversos entre los pacientes con y sin HTN (media de TAS ≥140 mm Hg o media de TAD ≥90 mm Hg). Todos los valores de la p fueron bilaterales.

Resultados. Los pacientes con carcinoma de células renales metastatizante y HTN provocada por sunitinib, definida como la TAS máxima, tuvieron mejores resultados que los que no mostraron HTN provocada por el tratamiento (tasa de respuesta objetiva: 54,8% frente a 8,7%; mediana de SSAE: 12,5 meses; intervalo de confianza [IC] del 95% = 10,9 a 13,7 frente a 2,5 meses; IC del 95% = 2,3 a 3,8 meses; y SG: 30,9 meses; IC del 95% = 27,9 a 33,7 frente a 7,2 meses; IC del 95% = 5,6 a 10,7 meses; p < 0,001 para todos). Se obtuvieron resultados similares cuando se comparó a los pacientes con y sin HTN (definida por la TAD máxima) provocada por sunitinib. En el modelo de riesgos proporcionales de Cox utilizando la HTN como una covariable dependiente del tiempo, la SSAE (CRI de avance de la enfermedad o muerte = 0,603; IC del 95% = 0,451 a 0,805; p < 0,001) y la SG (CRI de muerte = 0,332; IC del 95% = 0,252 a 0,436; p < 0,001) mejoraron en pacientes con HTN (definida por la TAS máxima) provocada por el fármaco; la SG (CRI de muerte = 0,585; IC del 95% = 0,463 a 0,740; p < 0,001) mejoró en pacientes con HTN (definida por una TAS máxima) provocada por el fármaco, pero no así la SSAE. Se observaron escasos efectos adversos cardiovasculares, cerebrovasculares, oculares y renales por cualquier causa. Las tasas de efectos adversos fueron similares entre los pacientes con y sin HTN definida por la media de la TAS; sin embargo, los pacientes hipertensos tuvieron un poco más de efectos adversos renales (5% frente a 3%; p = 0,013).

En los pacientes con carcinoma renal metastatizante, la HTN asociada a sunitinib se relacionó con mejores desenlaces clínicos sin incrementos clínicamente importantes de los efectos adversos relacionados con la HTN, lo que respalda su viabilidad como un biomarcador de eficacia.
Introducción

La hipertensión (HTN) suele acompañar a los inhibidores de la angiogénesis dirigidos a la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y al parecer es un efecto generalizado de esta clase de fármacos tales como sunitinib, bevacizumab, sorafenib y axitinib, los cuales representan fármacos de acción molecular específica recién desarrollados para tratar el carcinoma de células renales metastatizante. La HTN se presenta por causas fisiológicas cuando el VEGF estimula la producción de óxido nítrico y prostaciclina en las células endoteliales de los vasos, se inhiben los mecanismos vasodilatadores y se incrementa la resistencia vascular periférica, lo cual da por resultado un aumento de la tensión arterial (TA). Además, hay datos indicativos de que la hipertensión puede deberse a la rarefacción vascular estructural o funcional causada por la inhibición de factores de crecimiento angiógenos. La HTN también puede deberse a una disminución de la tasa de filtrado glomerular y a un incremento de la retención de sodio y agua por el riñón, de un modo similar a la HTN relacionada con la preeclampsia, la cual se ha vinculado a los factores angiógenos solubles producidos por la placenta, tales como el VEGF.

El malato de sunitinib (SUTENT; Pfizer Inc, New York, NY) es un inhibidor de la tirosina cinasa de receptor que se administra por vía oral y que está dirigido específicamente a receptores de VEGF y otras tirosina cinasas de receptores (PDGFR, KIT, FLT-3, CSF-1R y RET). Sunitinib ha sido aprobado en todo el mundo para el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales. En un estudio aleatorizado de fase III en el que se valoró el tratamiento de primera opción para el carcinoma de células renales metastatizante sunitinib fue superior a interferón alfa por lo que respecta a la supervivencia sin avance de la enfermedad (SSAE 11 frente a 5 meses; p < 0,001) y una tasa de respuesta objetiva (cociente de oportunidades relativas: 47% frente a 12%; p < 0,001); además, la mediana de la supervivencia global (SG) con sunitinib fue 26,4 frente a 21,9 meses con interferón alfa. Basándose en estos datos, el sunitinib en la actualidad constituye el tratamiento inicial de referencia para los pacientes con carcinoma de células renales avanzado. Sunitinib también se acompañó de una incidencia de 34% de HTN de cualquier grado (incluida una incidencia de HTN de grado 3 de 13%), la cual se comunicó como un efecto adverso en este estudio

Se ha propuesto la HTN provocada por el tratamiento como un biomarcador potencial del efecto clínico de fármacos antiangiógenos. Por ejemplo, en un análisis retrospectivo de múltiples tipos de tumor, demostramos una interrelación entre la presentación de TA diastólica (TAD) de un mínimo de 90 mm Hg y el desenlace clínico en los pacientes (más notablemente en aquellos con carcinoma de células renales metastatizantes) que recibieron el potente y selectivo inhibidor de receptor de VEGF axitinib. Además, el inicio de HTN se ha relacionado con mejores desenlaces clínicos en pacientes tratados con otros fármacos de acción molecular específica, tales como los que recibieron el anticuerpo monoclonal anti–VEGF bevacizumab para tratar múltiples tipos de tumor, entre ellos, carcinoma de células renales avanzado, carcinoma broncopulmonar no microcítico y carcinoma pancreático y colorrectales.

En base a en estas observaciones se llevó a cabo un análisis retrospectivo para valorar si en los pacientes con carcinoma de células renales metastatizante tratados con sunitinib la aparición de HTN se relacionaba con la eficacia antitumoral de este fármaco y la presentación de complicaciones relacionadas con HTN en órganos terminales. A partir de este estudio quisimos determinar si la HTN provocada por sunitinib podía ser un biomarcador de la eficacia sin toxicidad inaceptable. A nuestro entender, el presente estudio representa el análisis retrospectivo más extenso de un inhibidor del receptor de VEGF en una misma enfermedad. Los datos sobre eficacia y tolerabilidad fueron combinados de tres ensayos clínicos sobre el sunitinib como fármaco individual, en tanto que el análisis de la toxicidad también comprendió datos de un protocolo de acceso expandido que incorporó más de 4000 pacientes.

(Fuente Medscape)