Relación estructura-actividad de una nueva clase de derivados del Aglycoristocetin con una amplia y potente actividad contra el virus de la influenza

El acoplamiento de un sustituto hidrofóbico a la estructura básica de un glicopéptido le confiere, como se ha informado anteriormente, propiedades farmacológicas (antibacterianas y antivirales) favorables. Se reporta la actividad in vitro de derivados del aglycoristocetin contra el virus de la influenza. Dichos derivados contienen cadenas laterales hidrófobas que sustituyen al cyclobutenedione.
En las células Madin-Darby de riñón canino (MDCK), el compuesto principal 8e mostró una concentración antiviral efectiva (EC50) de 0,4 μM, que resultaba coherente entre los virus de la influenza A/H1N1, A/H3N2 y B. La concentración que producía el 50% de inhibición de la proliferación celular fue de 67 μM, produciendo un índice de selectividad antiviral (SI), de 167.
Los análogos estructurales derivados del aglycovancomycin eran completamente inactivos. La cadena lateral hidrofóbica y, en particular, su carga neutra y volumen estérico, mostraron ser importantes factores determinantes de la actividad. La relativamente estrecha relación estructura-actividad apunta a una interacción específica con la proteína diana, que, sobre la base de estudios preliminares sobre tiempo de adición, se cree que está relacionada con la unión al virus(es decir, la interacción de la hemaglutinina del virus de la gripe con su receptor celular) La observación de que el virus de la gripe conserva completamente su sensibilidad al componente 8e después de once pasos secuenciales del virus en células MDCK en presencia del 8e (en concentraciones de hasta 25 μM) concuerda con ese sitio de interacción altamente conservado. El compuesto 8e ha demostrado ser inactivo contra varios virus ARN y ADN no relacionados, con excepción de los virus de la varicela-zoster, contra el que fue observada una actividad favorable (EC50: 0.55 μM y SI: 180; las determinaciones fueron hechas en fibroblastos de pulmón de embriones humanos. El derivado 8e del aglycoristocetin representa una nueva clase de inhibidores del virus de la influenza de potente y amplia acción y con un potencial terapéutico de relevancia.

Fuente: Antiviral Research disponible en HINARI
Volume 82, Issue 2, May 2009, Pages A34-A35