Un equipo internacional de investigadores y médicos ha tratado a una paciente con fibrosis quística con una infección diseminada por Mycobacterium abscessus con un cóctel de bacteriófagos. Este éxito clínico se basa en la primera fagoterapia obtenida mediante ingeniería genética –con la que se ha convertido a bacterias lisógenas en una variedad lítica- y además es la primera vez que se aplica un tratamiento con fagos a una micobacteria.

El caso, que describen en la revista Nature Medicine, comienza con el ingreso de una paciente de 15 años con fibrosis quística en el Hospital Great Ormond Street de Londres para recibir un doble trasplante pulmonar. Semanas después del injerto, los médicos constataron una infección diseminada por todo su organismo que los antibióticos no lograban frenar. La presencia del patógeno se encontraba tanto en la zona de la herida quirúrgica, como en el hígado y en otras 20 localizaciones de la piel. Los médicos del hospital londinense contactaron con el grupo de Graham Hatfull, investigador en el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) y profesor de la Universidad de Pittsburgh.

Este genetista molecular ha reunido una ingente colección de bacteriófagos, la mayor del mundo, a lo largo de tres décadas. Los médicos se preguntaron si alguno de ellos podía servir para acabar con la cepa de la paciente trasplantada. Enviaron las muestras de la paciente (y las de otro enfermo también trasplantado con infección crónica) a Pittsburgh. Tras cotejar las muestras con sus fagos, el grupo de Hatfull dio con la solución para uno de los pacientes, pero no pudieron llevarla a la clínica, pues desgraciadamente había fallecido.

Tuvieron más suerte con la otra paciente. Encontraron tres tipos de fagos (que denominaron Muddy, ZoeJ y BPs) que podían ser útiles, en especial Muddy. Los tres bacteriófagos habían sido aportados por estudiantes dentro de un programa universitario con el que se actualiza la colección de Hartfull (Muddy, se encontró en Durban en 2010; BPs, en la Universidad de Pittsburgh, en 2006, y ZoeJ en la Facultad de Providence en 2012).

Para reforzar la eficacia de ZoeJ y BPs, modificaron su genoma, facilitando así que pudieran reproducirse y destruir las células bacterianas. Después, purificaron este trío, preparando un cóctel de fagoterapia del que evaluaron su seguridad.

Finalmente, administraron la fagoterapia por vía intravenosa a la paciente, dos veces diarias, con un mil millones de partículas de fago en cada dosis. A las seis semanas, el escáner hepático reveló que la infección había casi desaparecido.

Encontrar el fago adecuado para cada paciente es todo un desafío, reconoce Hatfull. Quizá un día, se pueda hallar la fagoterapia para enfermedades más frecuentes, como las infecciones por Pseudomonas.

Terapia experimental

La idea de emplear a los enemigos naturales de las bacterias para acabar con ellas se investiga desde hace un siglo, pero es ahora cuando se empiezan a ver resultados. El grave problema de resistencias a los antibióticos podría espolear esta línea de estudio. En 2017, un grupo de médicos de la Universidad de California, en San Diego, empleó bacteriófagos con éxito para tratar a un paciente  diabético, con pancreatitis, que estaba infectado por varios patógenos multirresistentes, incluido Acinetobacter baumannii.

Jordi Reina, microbiólogo de la Unidad de Virología del Hospital Universitario Son Espases, en Palma de Mallorca, comenta que un gran obstáculo en esta estrategia terapéutica es que “primero hay que aislar y caracterizar la bacteria causante de la infección, después, buscar de entre todos los fagos conocidos aquel o aquellos que sean capaces de lisar a esa bacteria y luego administrarlos por vía oral, local o general. Así que es un proceso muy complejo y todavía no estandarizado”. El microbiólogo, autor, junto con Nuria Reina, de la Universidad de Gerona, de una reciente revisión sobre el tema en la Revista Española de Quimioterapia, recuerda que “la fagoterapia se ha utilizado bastante para prevenir o tratar las infecciones de las quemaduras (Pseudomonas spp) y las diarreas bacterianas (C.difficile) pero con resultados variables. Además, las bacterias tambien se hacen resistentes a los fagos y por ello hay que administrar una mezcla de varios de ellos”.

Por ello, Reina considera que “como metodología ocasional frente al fracaso terapéutico convencional puede ser útil, pero en estos momentos la fagoterapia no se utiliza como primera línea terapéutica”.

La mayor ‘fagoteca’ del mundo

Hatfull dirige el programa SEA-Phages en el HHMI, que ha permitido alimentar la colección de fagos con muestras tomadas de todo el mundo por estudiantes de ciencias. En 2018, unas 120 universidades y 4500 estudiantes participaron en el programa, que en total, durante la pasada década, sumó la contribución de 20 000 alumnos.

No obstante, es una labor inabarcable: se estima que existe un nonillón (1030) de fagos en el medio ambiente. Y en el programa no basta con recogerlos, hay que estudiarlos bajo el microscopio, secuenciar el genoma y probar cómo infectan y matan a las bacterias, para así poder clasificarlos.

Fuente: https://www.diariomedico.com/especialidades/microbiologia/la-fagoterapia-elimina-una-infeccion-por-micobacteria-multirresistente.html

Fuente: https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2019/05/14/la-fagoterapia-elimina-una-infeccion-por-micobacteria-multirresistente/

En un intento por aumentar el arsenal disponible, un equipo de científicos del Instituto Pasteur, el Centro Nacional para la Investigación Científica francés (CNRS) y la Universidad Politécnica de Madrid han programado una estructura genética bacteriana capaz de eliminar específicamente múltiples bacterias resistentes a los antibióticos sin destruir las bacterias beneficiosas para el organismo. A diferencia de otros enfoques que están en desarrollo, esta nueva herramienta se asocia con una tasa mínima de aparición de nuevas resistencias. Los resultados se publican en de Nature Biotechnology.

La administración de antibióticos ataca también a las bacterias de la microbiota, produciendo disbiosis. El impacto dañino de este desequilibrio se puede prevenir mediante el desarrollo de estrategias antimicrobianas altamente específicas. Es el caso del empleo de la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9, con la que se pueden diseñar una molécula que ataque a los genes de resistencia en las bacterias patógenas, no obstante, en muchos casos se produce una elevada tasa de escape (cuando el patógeno logra escapar de los mecanismos defensivos del organismo infectado).

En este estudio, un equipo científico dirigido por Didier Mazel, profesor del Instituto Pasteur, en París, desarrolló una estrategia alternativa basada en la expresión específica de toxinas muy potentes administradas por conjugación. La conjugación es un proceso utilizado por las bacterias para intercambiar genes a través de plásmidos. Así, la nueva estrategia se dirige al gen que codifica la toxina que está dentro del plásmido.

Los científicos verificaron la naturaleza específica de esta toxina en Vibrio cholerae. “Primero quisimos activar la expresión de la toxina en Vibrio cholerae, utilizando un promotor (una región de ADN requerida para la transcripción) específicamente reconocida por esta bacteria que expresa y activa el complejo de toxinas”, explica Didier Mazel. Luego refinaron esta “arma” aún más para que la toxina solo pudiera atacar cepas de Vibrio cholerae resistentes a los antibióticos. Esto implicó la creación de un módulo genético que expresaba un inhibidor de toxina altamente específico, una antitoxina, que ya no se produce cuando la bacteria contiene genes de resistencia. Al combinar estos dos procedimientos, desarrollaron una estructura genética cuya eficacia se verificó in vivo en las comunidades naturales complejas de bacterias en el pez cebra y Artemia microbiotas.

“La tasa de escape con esta estrategia es muy bajo. Se puede adaptar fácilmente para la destrucción específica de diferentes patógenos. Ahora necesitamos mejorar el proceso de suministro de genes por parte del plásmido”, concluye Didier Mazel.

Fuente: https://www.diariomedico.com/especialidades/microbiologia/un-sistema-basado-en-toxinas-ataca-solo-a-las-bacterias-resistentes.html

Tomado de: https://boletinaldia.sld.cu/aldia/2019/04/29/un-sistema-basado-en-toxinas-ataca-solo-a-las-bacterias-resistentes/

Un equipo de la Universidad de Barcelona liderado por Francesc Rabanal, profesor de la Sección de Química Orgánica de la Facultad de Química, ha sintetizado una nueva familia de compuestos con potenciales ventajas sobre los antibióticos existentes actualmente para tratar estas bacterias multirresistentes.

El nuevo fármaco está basado en un compuesto natural de la familia de las polimixinas, un antibiótico producido de manera natural por la bacteria Paenibacillus polymyxa. A pesar de su potencia y espectro de actividad, las polimixinas solo se utilizan como fármaco de último recurso, cuando el resto de antibióticos no funcionan, ya que son demasiado tóxicos, principalmente en los riñones.

El innovador diseño del equipo de la UB pretende evitar la acumulación de estos antibióticos en el riñón mediante la modificación de su estructura para facilitar su degradación y la destoxificación una vez que el compuesto ha ejercido su actividad antimicrobiana. Además, las pruebas In vitro y con ratones In vivo han mostrado muy buenos resultados en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias gramnegativas, responsables de dos tercios de las muertes producidas por infecciones bacterianas.

En especial, el compuesto ha sido muy eficaz, y menos tóxico, contra la bacteria Pseudomonas aeruginosa -causante de infecciones cruzadas en hospitales por su capacidad de prosperar incluso en superficies como los catéteres médicos- y contra Klebsiella pneumoniae, causante de cerca del 1 % de las neumonías bacterianas multirresistentes.

De hecho, un ensayo sobre la eficacia del nuevo compuesto con ratones en un modelo de neumonía mostró una reducción clara y significativa de la infección bacteriana en los pulmones.

Ante estos prometedores resultados, el equipo del profesor Rabanal está trabajando en la prueba de concepto In vivo y avanzando hacia la evaluación preclínica de los nuevos compuestos en neumonía y para poder finalmente iniciar su desarrollo clínico.

Fuente: http://boletinaldia.sld.cu/aldia/2018/09/11/prometedora-familia-de-compuestos-contra-las-bacterias-multirresistentes/