Nuevos antibióticos efectivos contra bacterias grampositivas y negativas multirresistentes con resistencia limitada

Los antibióticos son una maravilla médica, pero una frecuencia cada vez mayor de resistencia entre la mayoría de los patógenos humanos los hace ineficaces. Si esta tendencia continúa, las consecuencias para la salud pública y para la comunidad en general podrían ser catastróficas. El proceso clínico actual, sin embargo, es muy limitado y está dominado por derivados de clases establecidas, los compuestos “yo también”. Aquí hemos explotado nuestra reciente identificación de una toxina bacteriana para transformarla en antibióticos activos en patógenos bacterianos grampositivos y negativos a fármacos múltiples (MDR). Generamos una nueva familia de peptidomiméticos, heptapseudopéptidos cíclicos, inspirados en un péptido bacteriano natural. De los 4 péptidos estudiados, 2 son efectivos contra Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) en modelos de ratones con sepsis leve y grave sin mostrar toxicidad en eritrocitos humanos y células renales, embriones de pez cebra y ratones. Estos nuevos compuestos son seguros en sus dosis activas y superiores, sin nefrotoxicidad.

También se demostró la eficacia contra Pseudomonas aeruginosa y MRSA en un modelo de infección de piel de ratón. Es importante destacar que estos compuestos no produjeron resistencia después de pases en serie durante 2 semanas y 4 o 6 días de exposición en ratones. La actividad de los heptapseudopéptidos se explicó por la capacidad de los aminoácidos no naturales para fortalecer la asociación dinámica con las bicapas lipídicas bacterianas y para inducir la permeabilidad de la membrana, lo que lleva a la muerte bacteriana. Basados ​​en la determinación de la estructura, demostramos que los dominios catiónicos rodeados por un núcleo hidrófobo extendido podrían mejorar la actividad bactericida. Debido a que los análogos de 2 péptidos, Pep 16 y Pep19, son eficaces contra MRSA y P. aeruginosa en los modelos de sepsis grave e infección de la piel, respectivamente, creemos que estos peptidomiméticos son candidatos prometedores para el desarrollo de fármacos. Hemos identificado posibles agentes terapéuticos que pueden proporcionar tratamientos alternativos contra la resistencia a los antimicrobianos. Debido a que los compuestos son potenciales conductores para el desarrollo terapéutico, el siguiente paso es comenzar los ensayos clínicos de la fase I.

Fuente:  https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000337