Es el fármaco recetado con más frecuencia para la diabetes mellitus tipo 2. Además del descenso de la glucemia, varios estudios presentaron evidencia que sugiere los posibles efectos dentro de otras áreas terapéuticas

Introducción
La metformina es uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) desde su autorización en el Reino Unido en 1958 y en los E.E.U.U. en 1995. Es el tratamiento de primera línea para los pacientes con DMT2 según las guías de la American Diabetes Association y la European Association for Study of Diabetes.
Metformina disminuye la absorción de la glucosa intestinal, mejora la recaptación de la glucosa periférica, disminuye la concentración de la insulina plasmática en ayunas y aumenta la sensibilidad a la insulina. Disminuye así la glucemia sin causar hipoglucemia manifiesta.
Además, metformina puede inhibir la gluconeogénesis con la activación de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). AMPK es un factor importante para regular el metabolismo de la energía, que cumple una función esencial en la diabetes y las enfermedades metabólicas relacionadas. La AMPK también es necesaria para mantener la homeostasis de la glucosa.
Metformina tiene pocos efectos secundarios adversos, siendo los más frecuentes los síntomas gastrointestinales (incidencia del 20%–30%), como náuseas y vómitos, y los más graves la acidosis láctica (incidencia 1/30.000), principalmente en pacientes diabéticos con disfunción hepática y renal.
Dado el empleo de metformina en todo el mundo desde hace más de 50 años, surgieron numerosos estudios sobre otras indicaciones posibles, que mostraron que metformina se puede emplear también como tratamiento para el cáncer, para el envejecimiento, como protector cardiovascular, protector neurológico o como fármaco opcional para el síndrome de poliquistosis ovárica.

Efecto antitumoral de metformina
Se descubrió que metformina es un fármaco antitumoral en un experimento con hamsters en 2001, en el que la administración de metformina de por vida previno la inducción de cáncer pancreático.
Un estudio prospectivo de casos y controles con 800.000 participantes en Escocia mostró por primera vez que metformina reducía el riesgo de cáncer en pacientes con DMT2. En este estudio metformina redujo la incidencia de varios tumores gastroenterológicos malignos en pacientes con diabetes en tratamiento.
Además de reducir la incidencia de cáncer, metformina también se asoció con disminución de la mortalidad por cáncer. Un metaanálisis reciente llegó a la conclusión de que metformina reducía la incidencia de cáncer y la mortalidad en pacientes con diabetes, en el 31% y el 34%, respectivamente.
Además, un metaanálsis sugirió que metformina era muy útil como agente adyuvante en el tratamiento del cáncer colorrectal y prostático, especialmente en los pacientes que recibían radioterapia, si bien es necesario estudiar más la dosis. Hasta ahora, varios estudios epidemiológicos informaron sobre el efecto antitumoral de metformina en diferentes tumores, como el de ovario, mama, próstata y colorrectal.
Sin embargo, algunos estudios también consideraron que metformina no tenía efecto significativo sobre el riesgo de cáncer, el tiempo de supervivencia y el riesgo de mortalidad en pacientes con DMT2, y cáncer pulmonar, mamario o prostático. Un estudio reciente informó que metformina no se asocia con mayor supervivencia en pacientes con cáncer colorrectal y DMT2.
La evidencia acumulada mostró el papel de metformina en la atenuación de la tumorigénesis. Primero se descubrió que las propiedades antitumorales de metformina se deben a dos elementos de una única vía genética – el complejo de poros nucleares (CPN), que permite el pasaje de moléculas dentro y fuera del núcleo y una enzima llamada acyl-CoA deshidrogenasa 10 (ACAD10).
Además, en el melanoma humano y el cáncer de células pancreáticas, los investigadores confirmaron que la aplicación de biguanidas limitaba el tránsito a través de los poros nucleares e inducía la expresión de ACAD10. Experimentos mostraron que metformina no puede bloquear el crecimiento de las células cancerosas si se fuerza al poro nuclear a permanecer abierto o si se cierra permanentemente ACAD10.
Esta vía proporciona un mecanismo unificado por el que metformina puede matar a las células cancerosas y prolongar la duración de la vida y en ambientes específicos el poro nuclear y ACAD10 se pueden manipular para prevenir o incluso tratar ciertos tumores malignos.
Segundo, metformina puede reducir significativamente los factores de riesgo de tumor en pacientes con DMT2, entre ellos la glucosa, la insulina y el factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1 por las siglas del inglés).
Para crear un ambiente adecuado para la progresión del cáncer, las células cancerosas habitualmente captan altas concentraciones de glucosa. Metformina, como fármaco que disminuye la glucemia, puede suspender los suministros para las células cancerosas e inhibir el crecimiento del tumor.
La insulina y el IGF-1 pueden actuar como posibles factores de crecimiento que estimulen la supervivencia celular y la mitogénesis, protegiendo a las células de la apoptosis para favorecer el desarrollo y la progresión del cáncer. En este efecto participa el receptor de la insulina y el receptor del factor de crecimiento 1 tipo insulina. (IGF-1R).
Además, la hiperinsulinemia aumenta las concentraciones de IGF-1 libre o bioactivo debido al descenso de la proteína fijadora del factor de crecimiento tipo insulina y activa así al IGF-1R.
El tratamiento con metformina puede reducir las concentraciones de insulina y IGF-1 y reducir de este modo el crecimiento celular. Tercero, la activación de las vías de señales de AMPK es también un importante mecanismo anticáncer de metformina. La AMPK activada genera procesos de conservación de energía para la supervivencia celular a expensas del crecimiento y la proliferación.
Metformina tiene otras acciones en las que interviene AMPK y que pueden estar implicadas en el cáncer, como disminución de la lipogénesis, disminución de la angiogénesis, inhibición de la síntesis de las citocinas proinflamatorias y aumento de la cantidad de linfocitos CD8(+) infiltrantes de tumores.

FECHA: 22/10/2019

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