Dr. José Gotés Palazuelos

La diabetes de tipo 2 es la causa más frecuente para el desarrollo de falla renal crónica terminal en muchos países del mundo, incluyendo varios de Latinoamérica. Asimismo, el riesgo de muerte por diabetes en la Ciudad de México va en aumento y, entre dicho riesgo, la mayor parte del porcentaje corresponde a falla renal terminal. Por tanto, la protección de la función renal en una persona que vive con diabetes de tipo 2 constituye uno de los aspectos que más impactan por su pronóstico a largo plazo.
Control glucémico, falla renal y sistema renina-angiotensina-aldosterona
Estudios emblemáticos de la década de los 90, como UKPDS y DCCT/EDIC mostraron que el control intensivo de glucosa reducía la microalbuminuria y la macroalbuminuria, generando caídas del riesgo hasta de 50% para el deterioro de la tasa de filtrado glomerular. Este efecto confirmó la necesidad del control glucémico para la disminución en el riesgo de falla renal o progresión de la misma.
Aunado a ello, estudios subsecuentes en los principios del siglo XX ayudaron a comprender el papel que desempeña el sistema renina-angiotensina-aldosterona en el daño y progresión de la nefropatía diabética.
En consecuencia, se llevaron a cabo múltiples estudios con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueantes del receptor de angiotensina, en donde se observó una reducción en la progresión de la lesión renal, incluso independientemente del efecto hipotensor del fármaco.
Por ende, el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona se volvió una de las estrategias de primera línea para el tratamiento de la nefropatía en el paciente con diabetes de tipo 2. Así, el manejo de una persona con nefropatía diabética se basaba en la búsqueda del control glucémico, el control tensional y la baja de peso, que en conjunto generaban reducción en la progresión de las alteraciones renales.
Después de estas experiencias se probaron otras estrategias terapéuticas para la nefropatía diabética, como aliskerina, espironolactona, eplerenona, bardoxolona, paracalcitol, etcétera, todas con resultados inconsistentes o con incremento en el riesgo para el desarrollo de reacciones adversas, por lo que no se establecieron como estrategias frecuentes de tratamiento.
Seguridad cardiovascular
En el año 2008, la Food and Drug Administration de Estados Unidos estableció una serie de requerimientos de seguridad cardiovascular para la aprobación de todos los fármacos antidiabéticos, con el propósito de no generar un riesgo inaceptable de eventos cardiovasculares mayores, como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular isquémico, con el uso de los fármacos antidiabéticos.
En este contexto, los inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT2) se desarrollaron como fármacos antidiabéticos que reducen los niveles de glucosa sérica al reducir el umbral de reabsorción renal de glucosa, provocando glucosuria.[1] Este efecto es independiente de la secreción de insulina y dependiente de la concentración plasmática de glucosa, por lo que su riesgo de hipoglucemia es bajo.
En uno de estos estudios de seguridad cardiovascular, EMPA-REG, empaglifozina mostró una reducción significativa de los eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y evento vascular cerebral isquémico), así como de hospitalización por falla cardiaca y de mortalidad por todas las causas en personas con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.[2] De forma interesante, empaglifozina redujo el desarrollo o progresión de nefropatía en 39%.
En un análisis exploratorio del mismo estudio se documentó que empaglifozina generó una caída de 25% y 32% de la relación albúmina/creatinina en personas con microalbuminuria y macroalbuminuria, respectivamente.[3]
En CANVAS, estudio de seguridad cardiovascular en pacientes con diabetes de tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, pero ahora con el inhibidor del cotransportador sodio glucosa tipo 2 canagliflozina, se demostró que el fármaco disminuyó la progresión a albuminuria (27%) y provocó una caída de 40% de un compuesto de desenlaces renales (reducción de 40% de la tasa de filtrado glomerular, la necesidad de terapia de remplazo renal o muerte renal).[4]
Por último, DECLARE, ahora con dapaglifozina, produjo resultados similares al estudio CANVAS, en cuanto a salud renal.[5]
Desenlaces renales
Con estos antecedentes, y dado que ninguno de los estudios mencionados se diseñó para investigar de forma específica desenlaces renales en personas con diabetes y nefropatía, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de canagliflozina y eventos renales la diabetes con evaluación clínica de nefropatía establecida (CREDENCE).[6] En este estudio se analizaron 4.401 personas con diabetes de tipo 2 (con duración media de 15,8 años, hemoglobina glucosilada de 8,3%; 65% de los pacientes usaba insulina) con una tasa de filtrado glomerular media de 56,2 ml/min/173 m2 y una relación albúmina/creatinina urinaria mediana de 927 (rango intercuartílico: 463 – 1.833).
De manera interesante, se aleatorizó en estratos de tasa de filtrado glomerular: a) 30 a < 45 ml/min/1,73m2; b) 45 a < 60 ml/min/1,73m2, y c) 60 a < 90 ml/min/1,73m2. Como desenlace primario se estableció un compuesto de falla renal terminal (tasa de filtrado menor a 15 ml/min/1,73m2 por más de 15 días, diálisis por al menos 15 días), duplicación de las cifras de creatinina (por al menos 30 días) y muerte por causa renal o cardiovascular.
El análisis se basó en la comparación de los eventos del desenlace primario, por lo que una vez que se presentaron 500 eventos, el estudio fue detenido. Con ello se encontró una reducción del riesgo relativo del desenlace primario compuesto en 30% con el uso de canaglifozina. Dicho beneficio comenzó a observarse aproximadamente a los 12 meses de tratamiento, con la curva más aplanada en los pacientes que utilizaron canaglifozina.
Este cambio fue consistente entre los diversos estratos de la tasa de filtrado glomerular y en el análisis de subgrupo entre aquellos con relación albúmina/creatinina mayor o menor a 1.000 mg/g. Llama la atención que la diferencia entre la hemoglobina glucosilada de los pacientes tratados con canaglifozina (-0,43%) y placebo fue mucho menor a lo que se ha reportado en otros estudios (-0,11%). Asimismo, el cambio en presión sistólica entre los grupos fue de -2,38 mm Hg.
El resultado es muy llamativo e importante. Si comparamos, algunos estudios usando bloqueantes del receptor de antagonistas de angiotensina 2 han mostrado una reducción del riesgo relativo del compuesto renal de 20% a 25%, lo que contrasta con 30% observado con canaglifozina.
Además, el efecto parece no solo explicarse por la caída de la presión arterial y mejora en la hemoglobina glucosilada, ya que como se comentó, la diferencia es pequeña en el ámbito clínico. Por tanto, es posible que el beneficio con el uso de inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 en la nefropatía diabética sea relacionado también con otros mecanismos, que pueden ir desde reducción en la presión intraglomerular por vasoconstricción de la arteriola aferente, disminución en el ambiente proinflamatorio por caída de la angiotensina II, y reducción en el tono simpático por menor rigidez arterial, entre otros. Es probable que en el transcurso de los años esto pueda dilucidarse aún más, y de esta manera se tendrá mayor información.
Punto de vista
En definitiva, los resultados de CREDENCE son esperanzadores. Abren un nuevo camino terapéutico para los pacientes con nefropatía diabética, buscando que con ello se reduzcan las tasas de falla renal terminal que aquejan a gran cantidad de países. Un aspecto que tendrá que ser evaluado en países con dificultades económicas es el acceso a este grupo de fármacos, ya que para muchas personas puede ser de muy alto costo. Sin duda, es conveniente que los inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 se evalúen en el contexto del costo-beneficio, considerando que la atención de la falla renal terminal en pacientes con diabetes es de costo muy elevado.
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Referencias
1.Tsimihodimos V, Filippatos TD, Elisaf MS: SGLT2 inhibitors and the kidney: Effects and mechanisms. Diabetes Metab Syndr. Nov 2018;12(6):1117-1123. doi: 10.1016/j.dsx.2018.06.003. PMID: 29909004. Fuente
2.Cherney DZI, Zinman B, Inzucch SE, Koita-Weber A, y cols. Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. Ago 2017;5(8):610-621. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30182-1. PMID: 28666775. Fuente
3.Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, y cols. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 26 Nov 2015;373(22):2117-28. doi: 10.1056/NEJMoa1504720. PMID: 26378978. Fuente
4.Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, y cols. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 17 Ago 20;377(7):644-657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925. PMID: 28605608. Fuente
5.Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, y cols. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 24 Ene 2019;380(4):347-357. doi: 10.1056/NEJMoa1812389. PMID: 30415602. Fuente
6.Perkovic V, Jardine MJ, Neal B,Bompoint S, y cols. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 14 Abr 2019 . doi: 10.1056/NEJMoa1811744. PMID: 30990260.

Fecha:9/5/2019
Fuente https://espanol.medscape.com/verarticulo/5904016?nlid=129781_4001&src=WNL_esmdpls_190513_mscpedit_gen&uac=120961CT&impid=1962536&faf=1