El científico español Ernesto Estrada, que trabaja en el Instituto Universitario de Matemáticas y Aplicaciones de la Universidad de Zaragoza (norte de España) firma este estudio centrado en la proteasa principal del coronavirus.

Esta proteasa principal sería «como el aparato digestivo, la que realiza la transformación de las poliproteínas en el virus», explica a EFE.

Estrada ha descubierto un aumento importante en la sensibilidad de la proteasa principal del SARS-Cov-2 frente a pequeñas alteraciones que puedan cambiar su estructura, en comparación con la del coronavirus SARS-CoV-1, que apareció entre 2002 y 2003.

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Fuente: CNN – 9 junio 2020

Artículo original:

Ernesto Estrada. Topological analysis of SARS CoV-2 main protease. Chaos 30, 061102 (2020)

Cada modalidad de ensayo tiene sus propios pros y contras, por lo que frecuentemente se hace necesario incorporar baterías de ensayo tradicionales para diagnósticos serológicos, moleculares y por técnicas de cultivo. En estos casos, los laboratorios enfrentan grandes retos en el desarrollo de nuevos ensayos, sus pruebas de evaluación y sus controles de calidad.

En esta revisión, se describen diferentes modalidades de pruebas diagnósticas disponibles para la infección por MERS-CoV incluyendo el cultivo celular, la amplificación de ácidos nucleicos y la detección de antígenos y de anticuerpos. Se enfatiza de manera particular en la aplicación de estas pruebas tanto en las investigaciones clínicas como en las epidemiológicas. Utilizando el MERS como ejemplo, se ilustran en este trabajo los diversos retos que implica para los laboratorios el desarrollo e implementación de pruebas para enfermedades infecciosas emergentes en corto tiempo. También se abordan las estrategias futuras en esta dirección.

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The role of laboratory diagnostics in emerging viral infections: the example of the Middle East respiratory syndrome epidemic. Chan, J.F.W., Sridhar, S., Yip, C.C.Y. et al. J Microbiol. (2017) 55: 172. https://doi.org/10.1007/s12275-017-7026-y

La autora explora el papel de esta proteína en un cultivo celular similar al tracto respiratorio humano, que es el sitio primario de la infección. Utilizando células Calu-3, observó que el subtipo 2 de serina proteasa transmembrana endógena era necesario para la entrada óptima de coronavirus del SRAS durante la infección.

A niveles fisiológicos, esta proteasa no funciona de forma redundante con otros activadores de proteasa conocidos del coronavirus del SRAS, pero pueden ser necesarias múltiples proteasas para la entrada del virus. Adicionalmente, esta proteasa reside típicamente en un microdominio de superficie celular distinto del receptor celular huésped. Sin embargo, la unión viral desencadena la reubicación de la proteasa al mismo microdominio que el receptor, permitiendo posiblemente que escinda la glicoproteína inmediatamente después de la unión entre ambos.

Los coronavirus infectan a diversos animales, desde pájaros, cerdos y gatos hasta los seres humanos. Los coronavirus emplean procesos replicativos basados ​​en ARN y como tales, son genéticamente adaptables para adquirir nuevos rangos de huéspedes. Así, un coronavirus de una especie puede saltar a otra cambiando sus requisitos de entrada.

Como aprendimos de la pandemia del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS), este cambio de especies hospederas puede tener consecuencias perjudiciales. Por lo tanto, es imperativo que entendamos la interacción virus-huésped durante el proceso de entrada.

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Host entry factors for human coronaviruses Heald-Sargent, Taylor. Loyola University Chicago, ProQuest Dissertations Publishing, 2014. 3624069. ID ProQuest: 1551756216

La estructura de esta maquinaria raramente cambia entre las especies de coronavirus, lo que significa que los anticuerpos que se dirigen a la estructura podrían funcionar contra muchos virus de esta familia.

El reto para los investigadores ha sido encontrar anticuerpos que realmente puedan llegar a la maquinaria de fusión celular. La protección de esta maquinaria viral clave es una capa de glicoproteínas que la protege de los ataques de los anticuerpos del huésped. Para ayudar a identificar formas en torno a la glicoproteína de «escudo», los científicos necesitan un mapa de la estructura de una proteína de espícula.

En este estudio se utilizó una técnica de imagen llamada crio-electro microscopía (se congelan las muestras y luego se forma la imagen con un haz de electrones) para resolver la estructura 3D de la proteína de espícula. Los resultados muestran que las proteínas de HKU1 tienen dos “lóbulos” entrelazados que se entrecruzan mediante la maquinaria de fusión formando una estructura de campana invertida, nunca vista en estudios previos.

La nueva imagen estructural es también la primera en hacer alusión a la forma en la que el virus reconoce los receptores de la célula huésped. Parece ser que la presencia de receptores celulares humanos induce a la proteína de espícula a cambiar de forma y revelar su mecanismo de fusión.

Aunque el mecanismo exacto detrás del cambio todavía se desconoce, los autores ven este fenómeno como una vulnerabilidad que las futuras terapias podrían explotar.

Los puntos de vista de estructura y mecánica de acción presentados aquí deberían permitir a la ingeniería de pre-fusión utilizar las proteínas S estabilizadas del coronavirus como inmunógenos de vacunas contra estos virus, tal y como se ha hecho en experiencias anteriores. Este trabajo también actúa como un trampolín para estudios futuros dirigidos a definir los mecanismos de reconocimiento de anticuerpos y neutralización, lo que conducirá a una mejor comprensión de la inmunidad coronavirus.

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Pre-fusion structure of a human coronavirus spike protein. Robert N. Kirchdoerfer, Christopher A. Cottrell, Nianshuang Wang, et al. Nature 531: 7592, (03 March 2016). Letters

Otro grupo ya ha ensayado la molécula, llamada AG7088, contra el virus del SARS, aunque los resultados han sido negativos, dice el virólogo Robert Baker, del Ejército de los EE.UU. ¨Sin embargo, ese resultado es preliminar y en este momento lo estamos probando nuevamente¨, dice.

El medicamento en cuestión bloquea un componente del virus, llamado proteinasa. Todos los coronavirus, la familia a la que pertenece el virus del SARS, dependen de estas moléculas para reproducirse.

¨Es el talón de Aquiles del virus¨, dice Rolf Hilgenfeld bioquímico de la Universidad de Lübeck, en Alemania, que dirigió el equipo detrás de la modelo. ¨Estamos convencidos de que alcanzar a esta meta será suficiente para detener la infección¨.

El equipo de Hilgenfeld utilizó modelos de dos proteinasas de coronavirus que estaban estudiando antes del brote de SRAS. Un virus causa diarrea en los cerdos, y el otro provoca síntomas parecidos al resfriado en los seres humanos. El modelo de computación se basa en la estructura de estas proteinasas y en el genoma del SARS. Y si no se puede encontrar un medicamento para tratar el SRAS , Hilgenfeld y sus colegas abogan por el uso de su modelo para diseñar un mejor bloqueador del virus. Esta estrategia ya se utilizó para diseñar los nuevos medicamentos contra el VIH.

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Nature News. Mayo 15/2003