Los virus no tienen voluntad ni controlan sus mutaciones, pero el proceso evolutivo siempre da como resultado una mejor adaptación al medio. En este caso, a nosotros.

¿Cómo actúa la selección natural sobre el SARS-CoV-2? Básicamente de dos formas: o bien hace desaparecer mutaciones que son deletéreas o perjudiciales o bien selecciona mutaciones favorables porque tienen un valor adaptativo.

Conocer las mutaciones del coronavirus SARS-CoV-2 es interesante para realizar una vigilancia genómica de la pandemia, pero también para conocer el impacto que pueda tener la evolución del virus sobre ella.

Evolución del SARS-CoV-2 a lo largo de la pandemia

Desde que el SARS-CoV-2 realizó el salto a nuestra especie ha acumulado más de 12 700 mutaciones. La mayoría no tienen consecuencias biológicas. Otras han dado lugar a nuevas variantes. Algunas de ellas se denominan variante de interés (VOI) o de preocupación (VOC).

• Variante de interés (VOI): variante del SARS-CoV-2 que porta cambios genéticos que pueden causar una enfermedad más severa, escapar al sistema inmune, afectar al diagnóstico de la enfermedad o a su transmisibilidad, provocando transmisión comunitaria en varios países, aumentando su prevalencia con un impacto notable sobre la salud pública.
• Variante de preocupación (VOC): es una VOI que haya demostrado una mayor transmisibilidad, peor pronóstico, mayor virulencia o una menor eficacia de las medidas de salud pública, incluidos los tratamientos conocidos y las vacunas.

Al inicio de la pandemia (antes de febrero de 2020), cuando todavía no se tenía un control sobre la transmisión comunitaria del virus, hubo un periodo de rápida diversificación genética del virus coincidente con su transmisión en cada región geográfica.

A partir de marzo de 2020, con la llegada de los confinamientos en casi todo el mundo, ocurrió una extinción masiva y una homogeneización de mutaciones (variantes). Los confinamientos frenaron la expansión de algunas variantes.

Tras la relajación de las restricciones, se produjo una nueva diversificación, esta vez de forma más progresiva. Esta fase de la evolución del coronavirus tuvo un importante componente geográfico, donde la aparición de mutaciones y variantes se agruparon por regiones geográficas.

¿Qué hubiese pasado sin confinamientos? No lo sabemos, pero posiblemente habría ocasionado una mayor y más rápida diversificación de las mutaciones. Y, por tanto, la aparición de un mayor número de variantes. La evolución del virus se habría acelerado y con ella su adaptación al ser humano. Esto hubiera sucedido con un alto coste en vidas y pérdida de salud para millones de personas.

Selección convergente

Hasta la fecha han aparecido más de 100 mutaciones que dan lugar a cambios en la secuencia de aminoácidos de las proteínas del virus.

Algo a tener en cuenta es que algunas de estas mutaciones han surgido recurrentemente durante la pandemia en diferentes variantes o linajes a lo largo de todo el planeta de una manera completamente independiente. Esto indica que hay una fuerte presión selectiva actuando sobre dichas posiciones: es lo que se conoce como convergencia evolutiva. El virus encuentra una y otra vez las mismas soluciones (mutaciones) para adaptarse mejor al ser humano y asegurar su supervivencia.

También pueden ocurrir mutaciones que suponen una desventaja para la supervivencia o replicación del virus. Esto es una selección purificante. Por ejemplo, una mutación que sea reconocida por determinado tipo de anticuerpo muy prevalente en una población hará que esa variante desaparezca en favor de otras que no la tengan. Esos casos son difíciles de detectar sin una secuenciación de todos los casos de la población.

Hay tres posiciones en el genoma que han sufrido mutaciones claves en la evolución de la pandemia hasta la fecha. La primera es la mutación D614G en la proteína de la espícula. Las otras dos son la R203K y la G204R, que han ocurrido en la proteína de la nucleocápside del virus.

Mutaciones relevantes en la espícula

La espícula del virus es la llave que abre la entrada a la célula humana. Así que no es de extrañar que haya habido una selección positiva en el sitio de unión al receptor, favorecida por aquellas mutaciones que son más eficientes en la infección.

La mutación D614G apareció hacia febrero de 2020. Esta mutación se ha detectado en la variante alfa, contribuyendo a su expansión a otras zonas geográficas, principalmente europeas en su inicio. Pero también surgió en prácticamente todas las variantes de interés como la beta y la delta.

Curiosamente, este sitio es más propenso a cambios, y la mutación podría ser debida a múltiples ganancias del aminoácido ácido aspártico, para una posterior pérdida y substitución por la glicina. Algunas regiones del genoma son más susceptibles a mutaciones que otras.

Por ejemplo, en el sitio de unión de la espícula han aparecido otras 31 mutaciones. Las diferentes variantes se determinan en función de estas mutaciones. Son una huella de selección que aparecen en los diferentes linajes del virus.

Otras mutaciones de la espícula que han aparecido en las VOC son la N501Y y la E484K, que se ha asociado con una disminución de la respuesta de los anticuerpos neutralizantes. Estas mutaciones indican una rápida adaptación del virus a los humanos, permaneciendo aquellas que facilitan el contagio entre personas, y su entrada en las células humanas.

Mutaciones en la nucleocápside

Si la espícula es la llave de entrada a la célula, la nucleocápside es la armadura que protege su información dentro de la célula y asegura su transcripción. La región que codifica para la proteína de la nucleocápside parece acumular la mayor proporción de mutaciones positivas en el genoma del SARS-CoV-2, como la R203K y la G204R. Las mutaciones que ayudan a proteger este material genético del virus proporcionan una ventaja evolutiva.

Aunque la nucleocápside ha recibido menos atención que la proteína de la espícula, parece desempeñar un papel fundamental en la evolución del virus y su adaptación para sobrevivir en las células humanas. Es previsible que se sigan acumulando mutaciones en esta región del genoma a lo largo de la pandemia. Estas mutaciones tendrán como resultado una replicación más eficiente en nuestras células.

Futuro de la evolución del SARS-CoV-2

En el año y medio que ha pasado de pandemia, el SARS-CoV-2 está adaptándose a los humanos, así como a diferentes especies animales. Las principales mutaciones están favoreciendo la transmisibilidad, sobre todo en su rapidez (selección positiva). En menor medida están favoreciendo la resistencia a la inmunidad (selección negativa).

La transmisibilidad del virus es alta en comparación con otros virus respiratorios, lo que juega a favor de su supervivencia, al igual que su ventana de contagio relativamente amplia en algunos infectados asintomáticos o presintomáticos. Aunque la mortalidad es relativamente baja en el conjunto global de la población, el virus es capaz de saturar el sistema sanitario y tener una alta letalidad en grupos de edades avanzadas.

Las tasas de letalidad globales del virus no son determinantes en la supervivencia del SARS-CoV-2, ya que las principales tasas de ataque ocurren en estadios menos graves de la enfermedad. Esta circunstancia hace que la evolución del coronavirus no esté determinada por lo que ocurre tras el proceso de infección, en el curso de la enfermedad y la subsiguiente convalecencia en el hospedador.

Por tanto, es poco probable que ocurran mutaciones en el virus que supongan un cambio drástico en su letalidad (mayor o menor). Será cuestión de azar que algunas mutaciones acaben siendo más o menos letales.

Sí que es esperable que surjan nuevas mutaciones que aumenten la capacidad de transmisión del virus. También son posibles las mutaciones que supongan una menor eficacia de las vacunas. Su éxito dependerá de lo rápido que se consiga inmunizar a un elevado porcentaje de la población mundial.

Cortar las cadenas de contagio con las medidas preventivas que conocemos y las vacunas siguen siendo las medidas principales para acabar con la pandemia. Aunque es pronto para saberlo, no se puede descartar que haya que variar la composición de las vacunas en un futuro para incluir variantes nuevas que puedan inducir una respuesta inmune más eficaz.

Tomado de: Cubadebate (con información de The Conversation) – 19 agosto 2021

«Cuando lo ves con todos los glicanos, es casi irreconocible”, dice Amaro, químico biofísico computacional de la Universidad de California en San Diego.

Muchos virus tienen glicanos que cubren sus proteínas externas, camuflándolos del sistema inmunológico humano como un lobo con piel de oveja. Pero el año pasado, el grupo de laboratorio de Amaro y sus colaboradores crearon la visualización más detallada hasta ahora de esta capa, basada en datos estructurales y genéticos y renderizada átomo por átomo por una supercomputadora.

El 22 de marzo de 2020, publicó la simulación en Twitter. En una hora, un investigador preguntó en un comentario: ¿qué era el lazo desnudo y sin recubrimiento que sobresalía de la parte superior de la proteína?

Amaro no tenía idea. Pero diez minutos más tarde, el biólogo estructural Jason McLellan de la Universidad de Texas en Austin intervino: el bucle sin recubrimiento era un dominio de unión al receptor (RBD), una de las tres secciones del pico que se unen a los receptores en las células humanas.

• Vea el artículo completo en Nature, 28 de julio de 2021
• Descargue el artículo en PDF (1.5 MB)

Tomado de: Infomed – 5 agosto 2021

Una de ellas es la proteína Tom70, que interactúa con el gen Orf9b, común para el SARS-CoV y el SARS-CoV-2. Se trata de una proteína mitocondrial que posibilita la translocación de preproteínas del citosol —un fluido que llena la célula— a la mitocondria. Además, ayuda a activar proteínas de señalización antivirales. No obstante, al ser la célula atacada por el SARS-CoV o SARS-CoV-2, la Tom70 puede asistir su proliferación.

En un comentario citado por el portal médico Cinical OMICs, el doctor Pedro Beltrao, que encabezó el equipo, resaltó que el estudio contribuiría a detectar métodos de lucha contra futuros coronavirus que no se han manifestado todavía.

Los resultados del estudio fueron publicados el pasado viernes en la revista Science.

Vea la información completa en: Rusia Today – 19 octubre 2020

Vea también el artículo publicado en Science:

Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. David E. Gordon, Joseph Hiatt, Mehdi Bouhaddou, Veronica V. Rezelj, Svenja Ulferts, et al. Science  15 Oct 2020: eabe9403. DOI: 10.1126/science.abe9403

Aquí, presentamos aspectos seleccionados de la optogenética con aplicaciones potenciales en biología de infecciones que no solo responderán preguntas de larga data sobre patógenos intracelulares (parásitos, bacterias, virus) sino que también ampliarán la dimensión de la investigación actual en modelos entrelazados.

El uso de productos químicos para controlar o monitorear las vías celulares dentro de los patógenos o dentro de las células hospedadoras tiene un efecto involuntario en la otra entidad, que a menudo complica la interpretación de los datos. La optogenética promete resolver esta preocupación mediante la expresión de proteínas sensibles a la luz para examinar una vía de interés en modelos entrelazados.

En este ensayo, ilustramos cómo una integración juiciosa de la optogenética con los métodos de rutina puede iluminar las interacciones huésped-patógeno de una manera que de otra manera no hubiera sido posible.

Vea el artículo completo.

Arroyo-Olarte RD, Thurow L, Kozjak-Pavlovic V, Gupta N (2018) Illuminating pathogen–host intimacy through optogenetics. PLoS Pathog 14(7): e1007046. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007046

En el presente trabajo se emplean herramientas bioinformáticas para realizar inferencias sobre los hospederos potenciales de SARS-CoV-2, a partir de la comparación de las secuencias de ACE2 entre el humano y otros vertebrados.

Lea el artículo completo.

Serrano-Barrera OR. Análisis filogenético del receptor humano del coronavirus SARS-CoV-2 e implicaciones en la biología de la infección. Rev. electron. Zoilo [Internet]. 2020;45(3):[aprox. 0 p.].

Para comprender mejor la adaptabilidad de las distintas especies de MERS-CoV a sus huéspedes, los autores identifican una variante subóptima derivada de DPP4 para estudiar la adaptación viral. La transferencia del virus en células que expresan esta variante de DPP4 condujo a la acumulación de mutaciones en la proteína de espiga viral, lo que aumentó la replicación. Los pasajes paralelos revelaron distintos caminos de adaptación viral a la misma variante de DPP4. El análisis estructural y los ensayos funcionales mostraron que estas mutaciones mejoraban la entrada viral con DPP4 subóptima al alterar la carga superficial de la espiga.

Estos hallazgos demuestran que la proteína de espiga del MERS-CoV puede utilizar múltiples rutas para adaptarse rápidamente a las nuevas variaciones de DPP4 en las especies.

Vea el texto completo.

Adaptive Evolution of MERS-CoV to Species Variation in DPP4. Michael Letko, Kerri Miazgowicz, Rebekah McMinn, Stephanie N. Seifert, Isabel Sola, Luis Enjuanes, Aaron Carmody, Neeltje van Doremalen, Vincent Munster. Cell Reports, Volume 24, Issue 7, 2018, Pages 1730-1737.

El trabajo se centra en los receptores y las proteasas, y se destacan las proteasas serinas transmembrana de tipo II, conocidas por activar varias proteínas de fusión del virus. Estas y otras proteasas son cofactores esenciales que permiten la infección por coronavirus, ya que posiblemente estén cerca de los receptores de la superficie celular y, por lo tanto, se preparan para dividir las proteínas espiculares en los fragmentos que se repliegan para mediar la fusión de la membrana. La revisión concluye señalando el papel de la comprensión de este proceso en la creación de las terapias antivirales.

Ready, Set, Fuse! The Coronavirus Spike Protein and Acquisition of Fusion Competence. Taylor Heald-Sargent, Tom Gallagher. Viruses 2012, 4(4), 557-580

La autora explora el papel de esta proteína en un cultivo celular similar al tracto respiratorio humano, que es el sitio primario de la infección. Utilizando células Calu-3, observó que el subtipo 2 de serina proteasa transmembrana endógena era necesario para la entrada óptima de coronavirus del SRAS durante la infección.

A niveles fisiológicos, esta proteasa no funciona de forma redundante con otros activadores de proteasa conocidos del coronavirus del SRAS, pero pueden ser necesarias múltiples proteasas para la entrada del virus. Adicionalmente, esta proteasa reside típicamente en un microdominio de superficie celular distinto del receptor celular huésped. Sin embargo, la unión viral desencadena la reubicación de la proteasa al mismo microdominio que el receptor, permitiendo posiblemente que escinda la glicoproteína inmediatamente después de la unión entre ambos.

Los coronavirus infectan a diversos animales, desde pájaros, cerdos y gatos hasta los seres humanos. Los coronavirus emplean procesos replicativos basados ​​en ARN y como tales, son genéticamente adaptables para adquirir nuevos rangos de huéspedes. Así, un coronavirus de una especie puede saltar a otra cambiando sus requisitos de entrada.

Como aprendimos de la pandemia del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS), este cambio de especies hospederas puede tener consecuencias perjudiciales. Por lo tanto, es imperativo que entendamos la interacción virus-huésped durante el proceso de entrada.

Vea le texto completo.

Host entry factors for human coronaviruses Heald-Sargent, Taylor. Loyola University Chicago, ProQuest Dissertations Publishing, 2014. 3624069. ID ProQuest: 1551756216