Desde que comenzó la respuesta cubana a la pandemia de la COVID-19, el Dr. Cs. Mas fue llamado por el gobierno del país para coordinar un grupo ad hoc que llevá a cabo investigaciones epidemiológicas que ayuden al proceso de la toma de decisiones.

Su experiencia en este campo aparece reflejada en la presentación «Vacunas contra la COVID-19 en Cuba: de la producción a los ensayos clínicos y al uso generalizado” (COVID Vaccines in Cuba: from Production, to Clinical Trials, to Widespread Use).

El Dr. Cs. Mas es médico con doble especialidad en Epidemiología y Salud Pública, ha publicado cinco libros y más de 90 artículos relacionados principalmente con la epidemiología y la salud pública, es miembro del Consejo Editorial del Journal of Public Health Policy y del MEDICC Review Journal y miembro de la American Public Health Association, entre otras responsabilidades.

Fuente: Infomed. Higiene y Epidemiología.

Según detalla, más de 44 mil sujetos de 8 municipios de La Habana, en un contexto epidemiológico complejo con circulación de las variantes beta y delta, permitieron demostrar un 92 % de eficacia en la prevención de la enfermedad sintomática.

Una vez más, damos las gracias a los miles de voluntarios habaneros que confiando en nuestra ciencia, pusieron el hombro; a cientos de médicos, enfermeras y otros profesionales de la salud que se empoderaron del ensayo porque sabían lo que representaba; a las autoridades de Salud Pública de La Habana, al Instituto de Medicina Tropical «Pedro Kourí», al Centro Provincial de Higiene y Epidemiología y al Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), una combinación siempre ganadora.

«Nuestros científicos siguen sumando las publicaciones peer-review que reconocen los resultados de nuestras vacunas», concluye la especialista.

La inmunización con una vacuna eficaz constituye la principal herramienta para combatir la pandemia de COVID-19, y lograr altas coberturas de vacunación es fundamental para controlar la aparición y propagación de nuevas variantes del SARS CoV-2.

Los ensayos clínicos realizados proporcionaron evidencias de la eficacia de las vacunas basadas en diferentes tecnologías, que recibieron la autorización de uso de emergencia refrendada por la OMS. No obstante, incluso en escenarios de fabricación y entrega optimistas, es probable que el acceso equitativo global a las vacunas sea limitado cuando se depende únicamente de los productos actualmente disponibles.

SOBERANA-02 es una vacuna COVID-19 basada en proteínas conjugadas de subunidades. El antígeno es la proteína recombinante del dominio de unión al receptor (RBD) conjugada químicamente con el toxoide tetánico (TT). La conocida tecnología de conjugación de proteína-polisacárido ya proporcionó antes vacunas pediátricas novedosas, seguras y altamente inmunogénicas contra Haemophilus influenzae tipo b desde la década de 1980 en adelante, y para proteger contra Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae, entre otros.

Vea el artículo en:

Toledo-Romaní, María Eugenia et al. Safety and efficacy of the two doses conjugated protein-based SOBERANA-02 COVID-19 vaccine and of a heterologous three-dose combination with SOBERANA-Plus: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 clinical trial. The Lancet Regional Health – Americas, Volume 18, 100423

Esta realidad reafirma que las situaciones de emergencia no deben ser una excusa para abandonar los preceptos éticos y metodológicos que regulan la investigación clínica de calidad y el uso de fármacos no probados en condiciones excepcionales, coincidieron funcionarios de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) durante un seminario web.

«Hemos lidiado en la práctica con la intuición de que en tiempos normales funcionan determinadas reglas y en emergencias, otras. La pregunta es cuáles son esas otras reglas. Lo que no es éticamente aceptable es que, en emergencia, vale todo. Tenemos la obligación de hacer investigaciones rigurosas», señaló en respuesta a una consulta de Medscape en español una de las expositoras, Carla Sáenz, Ph. D., asesora regional de bioética de la OPS.

Sáenz añadió que las investigaciones rigurosas pueden ser más difíciles o tardar un poco más de tiempo, «pero, en realidad, lo que tarda más tiempo es no hacer investigación. Seguir dando algo creyendo que luego se demostrará que funciona y luego no funciona», aclaró.

Coincidió el Dr. Ludovic Reveiz, maestro en epidemiología clínica y doctor en salud pública, responsable del Programa de Traducción del Conocimiento del Departamento de Evidencia e Inteligencia para Acción en Salud de la OPS. «Hacer las cosas bien acorta el tiempo en lugar de alargarlo. Cuando se sigue la metodología, se llega más rápidamente a resultados», destacó.

No parece haber sido la conducta más adoptada en los primeros tiempos de la pandemia, exponiendo a cientos de miles o millones de pacientes a fármacos y otros productos inocuos o potencialmente peligrosos mediante ensayos clínicos de baja calidad o indicaciones discrecionales off-label (fuera de indicaciones aprobadas) de medicamentos ya aprobados para otras afecciones, como ha sido el caso de ivermectina o de la hidroxicloroquina. El criterio o la creencia de los profesionales guiaron muchas veces el manejo por encima de la evidencia.

Vea el análisis completo en: Explosión de tratamientos no probados en situaciones de emergencia: «No vale todo», advierte la Organización Panamericana de la Salud – Medscape – 29 de agosto de 2022 (debe registrarse en el sitio web)

SOBERANA 02 ha sido evaluada en estudios de fase I y IIa comparando esquema homólogo versus heterólogo (este, incluyendo SOBERANA Plus). En este trabajo se informan los resultados de inmunogenicidad, seguridad y reactogenicidad de SOBERANA 02 en un esquema heterólogo de do

La fase IIb fue un ensayo paralelo, multicéntrico, adaptativo, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Los sujetos (n = 810) de 19 a 80 años de edad fueron aleatorizados para recibir dos dosis de SARS-CoV-2 RBD conjugado con toxoide tetánico (SOBERANA 02) y una tercera dosis de RBD dimérico (SOBERANA Plus) con 28 días de diferencia. Se evaluaron dos lotes de producción de principios activos de SOBERANA 02. El resultado primario fue el porcentaje de sujetos seroconvertidos con ≥ 4 veces la concentración de inmunoglobulina G (IgG) anti-RBD. Los resultados secundarios fueron seguridad, reactogenicidad y anticuerpos neutralizantes.

La tasa de seroconversión en los vacunados fue del 76,3 % después de dos dosis y del 96,8 % después de la tercera dosis de SOBERANA Plus (7,3 % en el grupo placebo). Se detectaron anticuerpos IgG neutralizantes contra D614G y variantes preocupantes (COV) Alfa, Beta, Delta y Omicron. Se detectaron anticuerpos funcionales específicos 7-8 meses después de la tercera dosis. La frecuencia de eventos adversos graves (EA) asociados con la vacunación fue muy baja (0,1%). El dolor local fue el EA más frecuente.

Dos dosis de SOBERANA 02 resultaron seguras e inmunogénicas en adultos. La combinación heteróloga con SOBERANA Plus aumentó los anticuerpos neutralizantes, detectables 7-8 meses después de la tercera dosis.

Vea el texto completo en:

Toledo-Romani et al., Safety and immunogenicity of anti-SARS-CoV-2 heterologous scheme with SOBERANA 02 and SOBERANA Plus vaccines: Phase IIb clinical trial in adults, Med (2022), https://doi.org/10.1016/j.medj.2022.08.00

Los autores del informe registraron una respuesta inmune exitosa en 289 (81%) de los 358 participantes en el estudio 28 días después de la vacunación con Soberana Plus. No se registraron eventos adversos graves asociados a la vacunación en la población de estudio, solo algunos eventos adversos menores como dolor en el sitio de inyección, que fue el más común.

El informe concluyó que una sola dosis de la Soberana Plus fortaleció la inmunidad natural, con un perfil excelente de seguridad, y que la vacuna es segura, eficaz e inmunogénica.

Los autores son especialistas del Instituto Finlay de Vacunas; Instituto de Hematología e Inmunología; Instituto de Cibernética, Matemática y Física; Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos; Centro de Inmunología Molecular; la Universidad Libre de Ámsterdam; Instituto de Química Biomolecular, Consejo nacional de investigación, Pozzuoli, Nápoles, Italia; la Universidad de Turín, entre otras instituciones cubanas y extranjeras.

La doctora Dagmar García Rivera, directora de investigaciones del Instituto Finlay de Vacunas, institución responsable del desarrollo de las Soberanas, afirmó en una publicación en Facebook que “esta publicación avala el rigor de la investigación y la calidad de los resultados y demuestra que cuando la ciencia es buena se publica en buenas revistas, aunque cueste mucho tiempo y esfuerzo logarlo”.

García Rivera explicó que la investigación demostró que la vacunación de un convaleciente de COVID-19 con una dosis de Soberana Plus “es muy segura e incrementa significativamente la respuesta inmune inducida previamente por la infección padecida”.

The Lancet Respiratory Medicine es una revista médica es líder mundial entre 36 publicaciones dedicadas a cuidados intensivos y 64 al sistema respiratorio. Tiene un factor de impacto de 30·700, una medida de la importancia relativa de una publicación según las citas recibidas por los artículos publicados (un factor de 10 o más ya se considera excelente).

Vea la pulicación en:

Safety and immunogenicity of the FINLAY-FR-1A vaccine in COVID-19 convalescent participants: an open-label phase 2a and double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b, seamless, clinical trial. Ochoa-Azze, Rolando et al. The Lancet Respiratory Medicine. 2022: Volume 0, Issue 0

Tomado de: Cubadebate – 10 junio 2022

La propuesta fue adoptada en el encuentro de esta semana del Primer Secretario del Comité Central del Partido y Presidente de la República, Miguel Díaz-Canel Bermúdez, y el primer ministro, Manuel Marrero Cruz, con científicos y expertos que participan en las actividades de ciencia e innovación tecnológica para el enfrentamiento al coronavirus.

La campaña abarcará a cerca de 848 000 individuos de esas edades. Hasta ahora la dosis de refuerzo era aplicable a personas de 19 años de edad en adelante. El encuentro también evaluó otro grupo de acciones como parte de la estrategia de vacunación.

Una de ellas fue la propuesta de nuevos ensayos clínicos, en esta ocasión en edades pediátricas (lactantes), los cuales se encuentran en etapa de evaluación por parte del Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (Cecmed).

La doctora Ileana Morales Suárez, directora de Ciencia e Innovación Tecnológica del Ministerio de Salud Pública (Minsap), explicó que un ensayo será el Estudio Pequeñuelo, Fase I/II, que tiene como promotor al Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) con la vacuna Abdala, y se desarrollará en La Habana.

El otro ensayo propuesto al Cecmed es el Estudio Soberana Futuro, Fase I/II, que tiene como centro promotor al Instituto Finlay de Vacunas. Se desarrollará en La Habana y en Cienfuegos.

En la reunión, en la que también participaron la vice primera ministra Inés María Chapman Waugh y el titular del Minsap, José Angel Portal Miranda, se consensuó la realización de una intervención con el grupo etario comprendido entre un año y un año, 11 meses y 29 días.

Morales Suárez señaló que tomará en cuenta los estudios previos de seguridad e inmunogenicidad desarrollados en edades pediátricas. Explicó que se realizará de manera progresiva y en dos etapas:

Primera etapa: Introducción de la vacunación mediante un estudio de farmacovigilancia en niñas y niños comprendidos entre un año y un año, 11 meses y 29 días. El ensayo se realizará en Camagüey, con la vacuna Abdala, y en Cienfuegos, con las Soberanas.

Segunda etapa: Avanzada la primera etapa, se realizará un informe parcial de seguridad que será enviado a la Autoridad Reguladora, el cual evaluará sus resultados y los obtenidos en estudios anteriores. De ser favorable, extenderá el Autorizo de Uso en Emergencia a este grupo etario. Una vez aprobado se aplicarán las vacunas de forma regionalizada.

También se propuso reforzar con las vacunas aprobadas para ello, con una segunda dosis de refuerzo, a grupos de alto riesgo (se ejecutará una vez cumplidos los seis meses del primer refuerzo). Se incluyen personas mayores de 60 años y personas inmunocomprometidas (enfermos oncológicos, enfermedades renales crónicas, trasplantados, personas con inmunodeficiencias, entre otras).

Con el propósito de desarrollar otros estudios que permitirán definir nuevas necesidades de dosis de refuerzo, el periodo de aplicación de estas y las condiciones en que deben desarrollarse, se propuso, además, un estudio sobre la duración de la respuesta inmune en trabajadores de BioCubaFarma, y otro sobre la duración de la respuesta inmune en trabajadores de la Salud, con primo-vacunación y dosis de refuerzo, del IPK y de otras instituciones.

Cada día más Soberana

En el encuentro de esta semana, del Presidente de la República y el Primer Ministro con los científicos y expertos, también se presentó un resumen del impacto del estudio de duración y calidad de la respuesta inmune en niños con las vacunas Soberanas. La evaluación estuvo a cargo del doctor en Ciencias Vicente Vérez Bencomo, director general del Instituto Finlay de Vacunas y líder de ese programa.

En un análisis comparativo del comportamiento de la pandemia y la respuesta de las vacunas anti-COVID-19 en cuatro países con más alta cobertura de inmunización que Cuba, y en el nuestro, el científico explicó que, gracias a que fuimos la primera nación en proteger a su población pediátrica entre dos y 18 años de edad, a la calidad de las vacunas cubanas, y a cómo realizamos nuestra campaña de inmunización, nuestros resultados en el amparo de la población infantil y general han sido muy relevantes.

Entre otras conclusiones, señaló que en Cuba:

• La reducción de la tasa de incidencia en población vacunada de dos a 18 años de edad fue de 79,1 %. Según estimados, por esta causa se evitaron 69 869 casos en esos grupos etarios.
• Debido a nuestra campaña de vacunación general y en la población pediátrica de dos a 18 años de edad, en el periodo Ómicron (de finales de diciembre de 2021 a la fecha), la relación de la tasa de incidencia en niñas y niños menores de dos años, a pesar de no estar aún vacunados, permitió, según estimados, evitar que enfermaran 51 022 de esos menores.

Nadie en el mundo, excepto Cuba (que realizó una campaña de inmunización general a esos grupos, entre el 15 de septiembre y el 15 de noviembre), había empezado a vacunar a la población pediátrica antes de la ola Ómicron, resumió Vérez Bencomo. También lo sintetizó así:

• Las vacunas cubanas funcionaron.
• La campaña en la población pediátrica (y el resto) fue un éxito.
• La protección ante la variante Ómicron resultó.

El Director General del IFV también presentó un análisis sobre la duración de la respuesta de anticuerpos a los seis-siete meses de la vacunación pediátrica con Soberana, y se demostró que esta población muestra una respuesta positiva muy superior a la adulta.

En el encuentro, la doctora en Ciencias Dagmar García Rivera, directora de Investigaciones del IFV, transmitió un agradecimiento a las niñas, niños y adolescentes que han participado en los ensayos con las vacunas cubanas, quienes, a pesar de someterse a lo que pudieran ser pruebas difíciles, dolorosas, asumieron su rol con valentía y han dado su contribución para salvar vidas, para salvar al país.

Pronósticos de la semana

En el encuentro de este martes, de los científicos y expertos con el Primer Secretario del Comité Central, se presentó la habitual actualización de los modelos de pronósticos de la COVID-19, por parte del doctor en Ciencias Raúl Guinovart Díaz, decano de la Facultad de Matemática y Computación de la Universidad de La Habana. Tras analizar los modelos que emplean para sus análisis, concluyó que:

En la pasada semana, la situación más compleja se presentó en la provincia de Mayabeque; no obstante, las otras occidentales (Pinar del Río, Artemisa y La Habana) tuvieron un incremento de la incidencia de casos. Las cuatro provincias del centro-oeste (Matanzas, Villa Clara, Cienfuegos y Sancti Spíritus) han tenido una mejora sustancial. Y en la región oriental solo Camagüey incrementó la incidencia en este periodo.

Para todas las provincias se pronostica el mantenimiento de su situación actual, con una tendencia al control y el descenso de casos. Las predicciones para los próximos diez días apuntan a un descenso de casos confirmados.

Al cierre de esta semana se prevé una tendencia a la disminución de casos confirmados y hospitalizados; no obstante, deben mantenerse las acciones preventivas establecidas y no bajar la percepción de riesgo.

Este martes también se realizó la habitual reunión del Grupo temporal de trabajo del Gobierno para la prevención y control de la COVID-19, que mediante videoconferencia con autoridades políticas y gubernamentales de las 15 provincias y del municipio especial Isla de la Juventud, estuvo encabezada por el Primer Secretario del Comité Central del Partido y Presidente de la República, Miguel Díaz-Canel Bermúdez.

También participaron los miembros del Buró Político, Esteban Lazo Hernández, presidente de la Asamblea Nacional del Poder Popular; Manuel Marrero Cruz, primer ministro, y Salvador Valdés Mesa, vicepresidente de la República. Asistieron, además, los vice primeros ministros Inés María Chapman Waugh y Alejandro Gil Fernández, además de ministras, ministros y otras autoridades.

Tomado de: Cubadebate – 2 abril 202

Los anticuerpos neutralizantes contra el SARS-CoV-2 son estimulados principalmente por el RBD, mientras que otras proteínas del SARS-CoV-2 pueden promover un mecanismo inmunopatogénico mediado por anticuerpos conocido como ADE (Antibody Dependent Enhancement). El bloqueo de la interacción RBD-hACE2 es el objetivo principal de las vacunas contra el SARS-CoV-2.

Se han desarrollado varias vacunas, basadas en diferentes plataformas. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aprobado el uso de vacunas de virus inactivados, vacunas de vectores de adenovirus y vacunas de ARNm, que han demostrado su eficacia frente a la COVID-19, especialmente las basadas en nuevas tecnologías; sin embargo, han planteado problemas de seguridad. Otro enfoque ha sido el desarrollo de vacunas de subunidades de proteínas, en particular aquellas que utilizan el RBD de la proteína espiga del SARS-CoV-2.

FINLAY-FR-1 (SOBERANA 01) y FINLAY-FR-1A (SOBERANA Plus) son candidatos vacunales basados en un dímero RDB recombinante (d-RBD). Se producen bajo condiciones de Buenas Prácticas de Manufactura en el Instituto de Vacunas Finlay y el Centro de Inmunología Molecular, en La Habana, Cuba; ambos terminaron las evaluaciones preclínicas y toxicológicas. Este estudio evaluó la seguridad y la reactogenicidad de FINLAY-FR-1A y FINLAY-FR-1-formulaciones que hoy conocemos como Soberana Plus y Soberana 01- comparó la inmunogenicidad inducida por tres dosis de estas vacunas candidatas.

Vea el artículo completo en:

S. Pérez-Rodríguez, M. de la Caridad Rodríguez-González, R. Ochoa-Azze et al., A randomized, double-blind phase I clinical trial of two recombinant dimeric RBD COVID-19 vaccine candidates: Safety, reactogenicity and immunogenicity, Vaccine, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.02.029

En dicho ensayo participa el Hospital Universitario Infanta Leonor, en Madrid, a través de su Unidad de Ensayos Clínicos COVID-19 y cuya segunda fase acaba de iniciar. La hipótesis de partida de los investigadores es que los receptores celulares del virus, que constituyen la llave que utiliza el SARS-CoV-2 para entrar en la célula, no se expresan o lo hacen de una forma diferente en estas personas, en comparación con el resto de la población.

La investigación se enmarca dentro del consorcio internacional COVIDHGE (COVID Human Genetic Effort), liderado por el Dr. Jean-Laurent Casanova, Ph. D., pediatra e inmunólogo en entrenamiento, de la Rockefeller University, en Nueva York, Estados Unidos, coordinado a nivel nacional por la Dra. Aurora Pujol, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) de Barcelona y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

La Dra. Pujol explicó a Medscape en español cómo se puso en marcha esta investigación. “Desde el principio de la pandemia nos dimos cuenta de que una minoría de personas por debajo de los 50 años, sin patología previa o comorbilidades, desarrollaba COVID-19 grave y llegaba tanto a las unidades de cuidados intensivos del Hospital de Bellvitge como de otros hospitales. En marzo de 2020 nos sumamos al consorcio internacional COVIDHGE, con la intención de conseguir reclutar un número elevado de pacientes y analizar sus genomas”.

Asimismo, destacó que el proyecto cuenta con la experiencia de su grupo de trabajo en el ámbito del estudio de las enfermedades raras.

“Nosotros podíamos aportar el conocimiento en diagnóstico genómico e identificación de nuevos genes causantes de enfermedades raras del cerebro mediante el uso de nuestros algoritmos computacionales, que han tenido gran éxito en estas enfermedades raras y ultrararas. Este nuevo conocimiento científico es importante para buscar tratamientos, más allá del diagnóstico, por eso pensamos que tuneando nuestros algoritmos para detectar defectos del sistema inmune podríamos ayudar a entender los mecanismos de respuesta a este virus y mejorar los tratamientos”.

Vea la información completa en: Hiperinmunidad frente a la COVID-19: expertos españoles participan en una investigación internacional sobre la “pista genética” – Medscape – 31 de enero de 2022 (debe registrarse en el sitio web).

La nación, tras llevar a cabo una campaña masiva de inmunización para los infantes mayores de dos años, no reporta fallecidos en este segmento, reveló la víspera la investigadora principal de ensayos clínicos de la vacuna Soberana 02, María Eugenia Toledo.

“En total, 1.6 millones de pequeños han sido vacunados en este país con dos dosis de Soberana 02 más una de Soberana Plus en intervalo de 28 días”, aseguró.

Adicionalmente a los esfuerzos que se acometen para proteger a los niños, el CIGB se enfrasca en demostrar la seguridad, inmunogenicidad y los efectos a largo plazo en la prevención de la COVID-19 del candidato vacunal nasal Mambisa con el estudio clínico Baconao.

El centro refirió asimismo que este inmunógeno se aplica por vía nasal, no contiene tiomersal e induce la generación de anticuerpos a nivel de mucosa, donde está la puerta de entrada del patógeno.

Actualmente, agregó, se evalúa en ensayo clínico fase II como dosis de refuerzo en convalecientes.

Justamente durante esta jornada científicos cubanos expondrán sobre el desarrollo, regulación y despliegue de los preparados anti-COVID-19 (Abdala, Soberana 02 y Soberana Plus) de esta nación caribeña, durante un evento virtual convocado por la Organización Internacional Progresista.

Esa organización reconoció recientemente que la isla ha desarrollado sus propias vacunas, ha inmunizado con éxito a la mayoría de su población y ahora está preparada para ayudar a vacunar al mundo.

“Su enfoque se basa en dos principios: inversión en salud pública e internacionalismo”, alegó.

Tomado de: Cubadebate (Con información de Prensa Latina) – 25 enero 2022

La padecen entre 5 y 30% de los pacientes hospitalizados (según la gravedad de la enfermedad) que presentan un evento tromboembólico venoso importante (principalmente embolia pulmonar) y hasta un 3% de los pacientes que presentan un evento tromboembólico arterial, en particular infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico.

Se informa que el riesgo de complicaciones tromboembólicas es mayor en COVID-19 que en otras enfermedades médicas agudas e infecciones respiratorias virales, y se asocia con un peor pronóstico.

La terapia antiplaquetaria podría tener efectos beneficiosos en el COVID-19 grave a través de varios mecanismos, incluida la inhibición de la agregación plaquetaria, la reducción de la inflamación derivada de las plaquetas y el bloqueo de las trampas extracelulares de neutrófilos trombogénicos.

La aspirina es un fármaco asequible y disponible en todo el mundo que, en dosis bajas, inhibe de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa-1, responsable de la producción de tromboxano A2 y prostaglandinas proinflamatorias.

La aspirina puede reducir los eventos trombóticos arteriales y venosos y se ha demostrado que previene la hiperactividad in vitro en las plaquetas de pacientes con SARS-CoV-2. La evidencia existente de ensayos aleatorizados ha demostrado que 75-150 mg de aspirina por día es tan efectivo como dosis más altas para prevenir eventos cardiovasculares.

Sin embrago, este ensayo clínico mostró lo contrario. Vea el artículo completo en:

RECOVERY Collaborative Group. Aspirin in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet, 2021. ISSN 0140-6736